Abstract

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Klinische Präsentation

Nach dem Manifestationsalter können 2 wesentliche Szenarien der kindlichen ILD unterschieden werden: i) das klinisch meist dramatische Auftreten von Atemnot bis hin zum schweren respiratorischen Versagen unklarer Ursache unmittelbar post- oder peripartal, ii) die meist langsame und stetige Zunahme respiratorischer Symptome in den folgenden Lebensmonaten und -jahren nach zunächst unauffälliger Klinik. Als klinisches, wenngleich unspezifisches Aufgreifkriterium für ii) wurde das sog. chILD-Syndrom definiert. Es liegt vor, wenn 3 der folgenden 4 Merkmale erfüllt sind: i) respiratorische Symptome (Husten, erschwerte Atmung, Belastungsbeschwerden), ii) respiratorische Stigmata (Tachypnoe, Retraktionen, Trommelschlegelfinger, Gedeihstörung), iii) Hypoxämie, iv) diffuse Auffälligkeiten im Röntgenbild des Thorax oder dem Computertomogramm (CT) [7]. Die Tachypnoe ist dabei am häufigsten zu beobachten (75–93 %), gefolgt von Gedeihstörung, Husten, Atemgeräuschen und Hypoxämie [2].

Eine interdisziplinäre (s. Abschn. „Klinische Diagnostik“) Abklärung kann in ca. 50 % eine spezifische chILD-Diagnose stellen und zu einer adäquaten Betreuung und ggf. genetischen Beratung beitragen. Dabei müssen Erkrankungen mit ähnlichem klinischen Erscheinungsbild, die jedoch nicht zum engeren Spektrum von chILD gehören, ausgeschlossen werden. Hierzu zählen die zystische Fibrose, erworbene oder angeborene Immundefizienz, angeborene Herzerkrankungen, Infektionen, primäre Ziliendyskinesie und eine rekurrente Aspiration [2, 7]. Entsprechende Protokolle sind z. B. auf der chILD-EU-Webseite abzurufen (http://www.klinikum.uni-munchen.de/Child-EU).

Klinische Diagnostik

Zur initialen Evaluation gehören neben einer ausführlichen Anamneseerhebung die Analyse der Hypoxämie in Ruhe und Belastung, ein Röntgen-Thorax, ein Echokardiogramm, Blutanalysen und ggf. eine Lungenfunktionstestung. Die Echokardiografie erlaubt den Nachweis struktureller Herzerkrankungen und einer pulmonalen Hypertonie [7]. Das Röntgenbild des Thorax ist zwar nicht geeignet, eine spezifische chILD-Diagnose zu stellen, zeigt dennoch meist pathologische Veränderungen und kann helfen, andere Erkrankungen, wie z. B. Pneumonien, von chILD abzugrenzen. Wesentlicher Bestandteil der Diagnostik ist schließlich das hochauflösende Dünnschicht-CT, welches nur bei konkreten Fragestellungen, wie z. B. dem Vorliegen zusätzlicher vaskulärer Fehlbildungen oder einer pulmonalen Hypertonie, mit Kontrastmittel erfolgen sollte. Es stellt die Weichen für das weitere diagnostische Vorgehen, indem es hilft, die Abgrenzung zwischen i) chILD vorhanden und sicher klassifizierbar, ii) chILD vorhanden, aber nicht spezifizierbar, und iii) chILD unwahrscheinlich vorzunehmen [10]. In diagnostisch weiter unklaren Fällen können eine Bronchoskopie mit BAL und die Lungenbiopsie notwendig werden.

Bronchoalveoläre Lavage

Eine diagnostische Bronchoskopie mit Lavage erlaubt zunächst insbesondere die Diagnose oder den Ausschluss von Infektionen [7]. Zum weiteren Stellenwert der bronchoalveolären Lavage (BAL) in der Diagnostik pulmonaler Erkrankungen im Kindesalter ist eine Vielzahl von Publikationen verfügbar, jedoch erfolgte nur in wenigen Studien eine Korrelation mit spezifischen Entitäten der chILD-Klassifikation [11]. Zu beachten ist grundsätzlich auch, dass die Lavage die zelluläre Zusammensetzung des Interstitiums nicht gut repräsentiert [12]. Trotz dieser Einschränkungen kann die BAL Hinweise geben auf pulmonale Hämorrhagien [13], eine Alveolarproteinose [14, 15], eine Sarkoidose [16] oder eine Langerhans-Histiozytose [8]. Der Wert der BAL in der Diagnostik der Aspiration über den Nachweis lipidhaltiger Makrophagen ist aufgrund der eingeschränkten Sensitivität und Spezifität umstritten [17, 18]. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter werden Schleimhautbiopsien oder transbronchiale Biopsien in der Regel nicht durchgeführt.

Lungenbiopsie

Einsatz und Zeitpunkt der Lungenbiopsie in der Diagnostik der chILD werden kontrovers diskutiert. Sie wird insbesondere eingesetzt, um eine spezifische chILD-Diagnose bei bislang unklarem Befund zu erheben oder um eine rasch progrediente Lungensymptomatik bzw. einen prolongierten Symptomverlauf abzuklären. Aufgrund der geringeren Komplikationsrate, kürzeren Erholungszeit und geringeren Schmerzsymptomatik ist eine VATS(„video assisted thoracoscopic surgery“)-Biopsie der klassischen chirurgischen Lungenbiopsie vorzuziehen [19]. Trotz der zumeist kleinen verfügbaren Fallserien und eines systematischen Bias durch Publikationen aus Referenzzentren besteht Konsens, dass die Lungenbiopsie in einer Vielzahl von Fällen eine spezifische Diagnose erzielen kann und auch die weitere Therapie wesentlich beeinflusst [7].

Idealerweise sollten 2 Biopsien aus verschiedenen Lungenlappen, jedoch nicht aus der Spitze des Mittellappens oder der Lingula gewonnen werden. Bezüglich der Präparateaufarbeitung liegen detaillierte Empfehlungen vor [20]. Angestrebt werden sollte die getrennte Asservierung von Gewebe in konventioneller Formalinfixation, Glutaraldehydfixation für Elektronenmikroskopie und ggf. Gefrierfixation für die Immunfluoreszenz. Eine vorsichtige Formalininsufflation der Biopsate verbessert die morphologische Beurteilbarkeit erheblich. Konkrete Handlungsempfehlungen zur Durchführung und Aufbereitung von Lungenbiopsaten sind auf der Homepage des Kinderlungenregisters (http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Child-EU/en/child-eu-register/) frei verfügbar.

Die histopathologische Aufarbeitung sollte immer Spezialfärbungen zur Darstellung von Bindegewebe und elastischen Fasern (Elastika-van-Gieson) sowie eine PAS-Reaktion umfassen. Bei zellreichem und expandiertem Interstitium kann durch eine Färberaktion für CK7 oder TTF1 die Architektur besser dargestellt werden. Zur Differenzialdiagnose vaskulärer Alterationen können z. B. Doppelfärbungen zur Differenzierung für CD31 und Podoplanin eingesetzt werden. Weitere Zusatzuntersuchungen, wie beispielsweise Erregerfärbungen, sollten materialsparend je nach zugrunde liegender Fragestellung eingesetzt werden.

Bei neonatalen chILD mit rasch progredientem Verlauf und V. a. auf eine genetische Ursache oder syndromale Assoziation kann die Biopsie ggf. schneller als eine genetische Untersuchung einen Hinweis auf die Diagnose ergeben. Dies gilt insbesondere für die azinäre Dysplasie (AD), pulmonale Hypoplasie, die alveolokapilläre Dysplasie mit Gefäßmisalignment (ACD), die pulmonale interstitielle Glykogenose (PIG), Surfaktantmutationen, TTF1-Mutationen und diffuse Hämorrhagien.

Genetische Diagnostik

Die Möglichkeiten der modernen molekularen Diagnostik in Bezug auf Umfang und Geschwindigkeit der Analysen haben große Fortschritte in der spezifischen Einordnung von pulmonalen Krankheitsbildern des Säuglings- und Kindesalters ermöglicht. In Übersichtsarbeiten wird derzeit eine spezifische genetische Assoziation bei 12 % der chILD berichtet. Eine Übersicht der derzeit relevantesten genetischen Veränderungen bei chILD gibt Tab. 3. Genetische Erkrankungen, die auch die Lunge betreffen können, jedoch ohne dass respiratorische Symptome im Vordergrund stehen wie die Dyskeratosis congenita, Neurofibromatose u. a. sind hier nicht aufgeführt [21]. Eine frühzeitige genetische Testung zur Abklärung respiratorischer Erkrankungen des Neugeborenen kann bei Nachweis einer entsprechenden Mutation eine Lungenbiopsie überflüssig machen, dies gilt insbesondere für Surfaktantstörungen und die ACD [22].

Diffuse Entwicklungsstörungen des Lungenparenchyms (A1)

Betroffene Säuglinge sind in der Regel bereits unmittelbar postperipartal symptomatisch und zeigen morphologisch Architekturstörungen des Lungenparenchyms, die an frühere intraembryonale Entwicklungsstufen erinnern.

Die azinäre Dysplasie (AD) ist eine sehr seltene Form des Reifungsarrestes des Lungenparenchyms auf der Stufe der pseudoglandulären oder frühen kanalikulären Entwicklung der Lunge [1, 6, 23]. Beide Lungenflügel sind klein und zeigen ausschließlich Bronchien und gelegentlich noch Bronchiolen bei vollständigem Fehlen von Acini und Alveolen [1, 6, 23, 24]. Die in der Regel weiblichen termingerecht Neugeborenen sind auch mit Beatmung nicht oxygenierbar und sterben zumeist innerhalb weniger Stunden nach der Geburt. Die definitive Diagnose erfolgt daher in der Regel erst im Rahmen einer Obduktion [1]. Verschiedene genetische Alteration unter Beteiligung von TBX4, FGF10 oder FGFR2 wurden kürzlich bei Betroffenen mit AD dokumentiert, wobei für TBX4 und FGF10 morphologische Überlappungsformen mit der kongenitalen alveolären Dysplasie auftreten (CAD) können [25].

Die kongenitale alveoläre Dysplasie (CAD) ist eine Entwicklungsstörung, die das Bild einer späteren kanalikulären oder sakkulären Phase aufweist. Die Lungen sind meist vergrößert und schwer. Histologisch ist eine diffuse Vergröberung der Architektur mit verbreiterten Septen, reduzierter Kapillarausstattung mit lockerem Mesenchym und Vorherrschen einer alveolären Auskleidung durch kubische Epithelien typisch [1, 10, 23]. Die CAD kann morphologisch von einer unspezifischen Unreife beim Frühgeborenen nicht sicher abgegrenzt werden, weshalb die Diagnose in der Regel nur bei Termingeborenen gestellt werden kann. Auch muss eine pulmonale interstitielle Glykogenose (PIG) mit Nachweis der typischen PAS-positiven unreifen mesenchymalen Zellen abgegrenzt werden [1]. Betroffene Säuglinge sind typischerweise termingeboren und von einer Beatmung oder extrakorporalen Membranoxygenisation (ECMO) abhängig.

Die alveolokapilläre Dysplasie mit Misalignment der Gefäße (ACD) zeigt 4 wesentliche morphologische Merkmale: i) Anlage von distendierten Venen in der Nachbarschaft von Pulmonalarterien im peribronchialen Stroma, ii) Mediahyperplasie auch kleiner Pulmonalarterienäste, iii) Verbreiterung der Septen mit reduzierter Zahl und überwiegend zentraler intraseptaler Lage der Kapillaren, iv) Ektasie der peribronchialen und septalen Lymphgefäße ([1, 10, 26]; Abb. 1). Diese Veränderungen können aufgrund der altersbedingt kleinen Biopsien und variablen Merkmalsausprägung in Einzelfällen nicht eindeutig nachweisbar sein. Als zusätzliche Veränderungen können eine Simplifikation der Architektur und/oder PIG auftreten. Eine wesentliche entzündliche Reaktion fehlt dagegen. Ursprünglich wurden die peribronchialen ektatischen Venen als fehlangelegte Pulmonalvenen betrachtet. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass bedingt durch eine Störung der Kapillarentwicklung bronchopulmonale Anastomosen mit massiver Ektasie von Bronchialvenen auftreten, sodass der Begriff des Misalignments eigentlich ein Misnomer darstellt [27, 28]. Kongenitale Fehlbildungen von Herz, Niere oder Gastrointestinaltrakt sind zusätzlich in über 50 % der Fälle zu beobachten [26]. Eine ursächliche FOXF1-Mutation kann bei 40–72 % der Kinder mit ACD nachgewiesen werden [26]. Die meisten betroffenen Säuglinge sind termingerecht mit zunächst unauffälligem Apgar. Ein progredientes respiratorisches Versagen sowie eine schwere pulmonalarterielle Hypertonie setzen jedoch meist in den ersten Lebensstunden, seltener auch in den nächsten Tagen ein und führen unweigerlich zum Tode [1]. Die einzige mögliche Therapieoption stellt hier die Lungentransplantation dar. Eine möglichst frühzeitige Diagnosesicherung durch Biopsie und/oder genetische Untersuchung ist notwendig, um frustrane Therapieversuche vermeiden zu können.

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Diffuse Wachstumsstörungen des Lungenparenchyms (A2)

Erkrankungen dieser Gruppe manifestieren sich meist innerhalb des 1. Lebensjahres. Der häufigste morphologische Vertreter ist die alveoläre Simplifikation [6, 7]. Die häufigste Ursache ist eine Frühgeburtlichkeit. In diesem Zusammenhang wird dann von einer CNLD („chronic neonatal lung disease“) gesprochen (Abb. 2). Weitere mögliche Ursachen sind pulmonale Entwicklungsstörungen (bei Oligohydramnion, kongenitaler Hernie oder neuromuskulären Störungen), genetische Anomalien (NKX2.1-Defizienz, Filamin-A-Mutation, Trisomie 21), kongenitale Herzerkrankungen oder eine diabetische Fetopathie ([6, 8, 20, 23]; Tab. 4; Abb. 3 und 4). Die Simplifikation ist bereits in der Übersichtsvergrößerung offensichtlich und zeichnet sich durch eine Vergrößerung und Abrundung der Alveolen mit reduzierter Septierung aus. Begleitend können ein vermehrt zellreiches, unreifes Interstitium nach Art einer PIG und hypertensive Gefäßveränderungen auftreten. Morphologisch ähnelt der Befund einer milderen Variante der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), die bei den früher üblichen Beatmungs- und Behandlungsregimen nach Frühgeburten zu beobachten war [23]. Die klassische BPD zeigt neben einer alveolären Simplifikation zusätzlich eine Plattenepithelmetaplasie, myogene Hyperplasie und periduktale Fibrose des Bronchus, Mediahyperplasie der Pulmonalarterien und eine fokale Bronchiolitis obliterans [10].

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Spezifische Entitäten unklarer Ätiologie (A3)

Die pulmonale interstitielle Glykogenose (PIG) ist die häufigste Ursache einer nichtinflammatorischen, zellreichen interstitiellen Veränderung. Sie tritt teils als eigenständige Veränderung, meist jedoch in Assoziation mit einer alveolären Simplifikation, ACD, pulmonaler Hypertonie oder kongenitalem lobären Emphysem auf [18, 20]. Morphologisch sind meist diffus oder seltener herdförmig verbreiterte Septen mit Vorherrschen ovoider bis spindeliger Zellen mit intrazytoplasmatischem Nachweis von Glykogen charakteristisch ([1, 29]; Abb. 2). Die Epithelauskleidung der Alveolen ist unauffällig, intraalveoläres Sekret liegt nicht vermehrt vor, gehäuft kommen jedoch vermehrt neuroendokrine Zellen vor [30]. Ultrastrukturell handelt es sich dabei um organellenarme Zellen mit Expression von CD10, CD44, CD105, welche wohl lungenresidenten mesenchymalen Stammzellen entsprechen [29]. Vergleichbare Befunde wurden in der Vergangenheit auch als histiozytoide Pneumonie oder (infantile) zelluläre interstitielle Pneumonitis bezeichnet. Dabei handelt es sich jedoch um Misnomere, da eine genuine Entzündungsreaktion nicht Bestandteil einer PIG ist. Die PIG als eigenständige Erkrankung tritt nach einer zunächst unauffälligen klinischen Phase mit Tachypnoe und Entsättigung innerhalb des ersten Lebensmonats auf [1]. Die Prognose ist abhängig von ggf. assoziierten Erkrankungsbildern. Diese beeinflussen auch das in der Regel gute Ansprechen auf Kortikosteroide.

Neuroendokrine Zellhyperplasie der Kindheit (NEHI)

Hierbei handelt es sich um ein zwar seltenes, aber vermutlich unterdiagnostiziertes Krankheitsbild mit im Vordergrund stehender Tachypnoe, Retraktionen und Hypoxämie, das sich meist innerhalb des ersten Lebensjahres manifestiert und ein recht charakteristisches CT-Muster aufweist [1, 10, 31]. Morphologisch besteht in der HE-Übersicht meist ein unauffälliger Eindruck der Lungenarchitektur. In einer kleineren Zahl der Fälle sind eine Peribronchitis- und -bronchiolitis mit peribronchialer Fibrose oder eine PIG nachweisbar [32]. Erst in der immunhistochemischen Darstellung sind vermehrt teils vereinzelt, teils in Gruppen gelagerte neuroendokrine Zellen in den respiratorischen Bronchiolen nachweisbar. Physiologischerweise treten diese Zellen entweder einzeln im Bronchusepithel oder als kleine Cluster im Bereich der terminalen Bronchiolen auf [32, 33]. Als quantitatives Kriterium für die Diagnose der NEHI werden neuroendokrine Zellen in >70 % aller Bronchiolen und >10 % neuroendokrine Zellen bezogen auf die Zahl respiratorischer Epithelien in zumindest einer Bronchiole gefordert. Bombesin ist dabei diagnostisch sensitiver als Chromogranin und Synaptophysin [31, 32]. Zu beachten in der bioptischen Diagnostik ist die variable Verteilung der NEZ bei NEHI sowie das mögliche Auftreten einer Hyperplasie von NEZ auch bei entzündlichen oder fibrosierenden Lungenerkrankungen [33]. Bei Nachweis charakteristischer Befunde in Klinik und Bildgebung ist eine spezifische Diagnose ohne Durchführen einer Biopsie möglich. Typischerweise sprechen die Betroffenen nicht auf die bei chILD oft eingesetzten Medikamente wie Glukokortikosteroide, Hydroxychloroquin oder Azithromycin an. Trotzdem ist die Prognose im Vergleich zu vielen anderen chILD-Formen exzellent und die Kinder sind in den meisten Fällen mit Erreichen des Schulalters symptomfrei.

Mutationen mit Surfaktantdysfunktion (A4)

Abnormalitäten der Gene für Surfactant Protein B (SFTB), Surfactant Protein C (SFTC) und dem Adenosintriphosphat-bindenden Kassettentransporter A3 (ABCA3) sind für die klinisch und morphologisch variablen Krankheitsbilder verantwortlich, die unter dem Begriff der Surfaktantstörung zusammengefasst werden und für bis zu 25 % aller schweren chILD verantwortlich sind [1, 10]. Der morphologische Befund ist bunt mit einer variablen Kombination folgender Muster: i) diffuse Hyperplasie von Typ-2-Pneumozyten, ii) proteinreiches intraalveoläres Exsudat entsprechend einer pulmonalen Alveolarproteinose (PAP), iii) intraalveoläre xanthomatöse Makrophagen mit Cholesterolablagerungen entsprechend einer desquamativen interstitiellen Pneumonie (DIP), iv) interstitielle Verbreiterung und Fibrose entsprechend einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP), v) interstitielle lymphoidzellige Infiltration entsprechend einer chronische Pneumonitis des Kindesalters (CPI) [32]. Dabei besteht eine wenngleich lockere Assoziation spezifischer Genveränderungen mit bestimmten morphologischen Mustern: i) Die PAP tritt bevorzugt bei ABCA3- (Abb. 5) und SFTB- (Abb. 6) Mutationen auf, ii) die CPI, definiert durch ein verbreitertes Interstitium mit lymphozytärer Pneumonitis und Typ-2-Hyperplasie, ist gehäuft bei SFTC- und ABCA3-Mutationen nachweisbar und iii) ein DIP-Muster wird bei ABCA3- (Abb. 5) und SFTC-Mutationen beobachtet [1, 34, 35]. SFTB-Mutationen zeigen ultrastrukturell einen Mangel an reifen Lamellarkörperchen, wogegen bei ABCA3-Mutationen reife Lamellarkörperchen fehlen und „electron-dense bodies“ nachweisbar sind. SFTB-Mutationen und bereits in den frühen Lebensmonaten manifeste Mutationen von ABCA3 sind regelhaft letal, ABCA3-Mutationen mit späterer Manifestation sowie SFTC-Mutationen zeigen in der Regel einen milderen Verlauf.

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Pulmonale Alveolarproteinose im Kindesalter

Die PAP ist definiert durch eine intraalveoläre Akkumulation von Surfaktantproteinen bei Störung der Surfaktanthomöostase mit erhöhter Produktion, reduziertem Abbau oder beidem [13, 14]. Morphologisch ist der Nachweis eines eosinophilen, zellarmen feingranulären Materials mit Cholesterollücken typisch [36]. Begleitend können desquamierte Typ-2-Pneumozyten, xanthomatöse Makrophagen und neutrophile Granulozyten auftreten. Das Interstitium kann unauffällig oder leicht verbreitert mit begleitender chronischer Entzündungsreaktion imponieren. Die Diagnose ergibt sich in der Regel bereits aus dem typischen milchigen Ergebnis der BAL, die Biopsie ist nur bestätigend. Bei unmittelbar peripartalem Auftreten im Säuglingsalter überwiegen genetische Ursachen mit Mutationen von SFTB, SFTC, ABCA3, TTF1, SLC7A7 (lysinurische Proteinintoleranz) und dem GM-CSF-Rezeptor ([14, 36]; Abb. 7). Bei Auftreten im höheren Kindesalter sind GM-CSF-Autoantikörper (wie bei den meisten Erwachsenenformen), hämatologische Neoplasien, Stoffwechselerkrankungen oder Infektionen (CMV, RSV) und Inhalation von anorganischen Stäuben mögliche Ursachen [14, 36]. Die totale Lungenlavage wird zur stabilisierenden Therapie eingesetzt [14, 36].

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Fazit für die Praxis

• Diffuse, interstitielle Erkrankungen des Säuglings- und frühen Kindesalters zeigen ein von dem des Erwachsenenalters deutlich abweichendes Erkrankungsspektrum.

• Wesentlich für die Klassifikation ist die interdisziplinäre Bewertung der Befunde durch ein Team erfahrener Pädiater, Pneumologen, Radiologen, ggf. Humangenetiker und Pathologen.

• Eine Lungenbiopsie wird in der Regel eingesetzt, um eine spezifische chILD(„children interstitial lung disease“)-Diagnose bei bislang unklarem Befund zu erheben oder eine rasch progrediente Lungensymptomatik bzw. einen prolongierten Symptomverlauf abzuklären.

• Eine adäquate histopathologische Beurteilung nichtneoplastischer Veränderungen in Lungenbiopsaten erfordert ergänzende Spezialfärbungen, insbesondere eine Darstellung von Bindegewebe und elastischen Fasern.

• Die wesentlichen morphologischen Muster dieser Altersgruppe sind die alveoläre Simplifikation, chronische Pneumonitis des Kindesalters, kongenitale alveoläre Dysplasie und pulmonale Alveolarproteinose, welche jeweils nur im klinischen Kontext spezifisch zugeordnet werden können.

Abkürzungen

Einhaltung ethischer Richtlinien

Footnotes

Literatur