Zusammenfassung
Die Proliferation, Differenzierung und das Überleben normaler Zellen werden durch miteinander verknüpfte Wege reguliert, die Signale von Wachstumsfaktoren, Hormonen, Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen übertragen und integrieren. Diese Signalwege können durch Veränderungen in Komponenten, die Proto-Onkogene oder Tumorsuppressoren darstellen, zu Krebssignalwegen werden. Dieses Kapitel bietet einen Überblick über die relevantesten Signalwege, ihre Funktionen und ihre häufigsten Veränderungen bei Krebs. Über den kanonischen MAPK-Signalweg hinaus aktivieren Tyrosinkinase- und andere Rezeptoren oft die PI3K/AKT-Signaltransduktion, die über ihre verschiedenen Zweige das Zellwachstum stimuliert, vor Zelltod schützt und die Zellproliferation unterstützt. Die MAPK- und PI3K/AKT-Signalwege interagieren auf verschiedene Weisen und werden durch von der Zelladhäsion ausgehende Signale moduliert. Beide Wege werden durch diverse genetische Veränderungen in einem breiten Spektrum von Krebsarten aktiviert. Zusätzlich vermitteln nicht-kanonische MAPK-Signalwege insbesondere Reaktionen auf zellulären Stress. Veränderte TGFβ-Signaltransduktion ist besonders entscheidend während der Progression vieler Karzinome. Der JAK/STAT-Signaleg reguliert ebenfalls die Zellproliferation, insbesondere in hämatopoetischen Zellen und während Immunreaktionen. Die Signalübertragung über NFκB-Transkriptionsfaktoren reguliert Apoptose, Immunreaktionen und Entzündungen. Die Musterbildung von Gewebe während der fetalen Entwicklung und die Gewebehomöostase erfordern die WNT-, Hedgehog- und Notch-Signalwege. Eine Überaktivität solcher Wege liegt jeweils der Entwicklung spezifischer menschlicher Krebsarten zugrunde. Eine Dysfunktion der Hippo-Signalübertragung, die die Gewebegröße während der Entwicklung und Regeneration kontrolliert, trägt insbesondere zur Krebsprogression bei. Die Familie der nukleären Rezeptoren umfasst ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren wie den Östrogenrezeptor α (ERα) und den Androgenrezeptor (AR), deren veränderte Aktivität bei Brust- und Prostatakrebs entscheidend ist.
Access this chapter
Tax calculation will be finalised at checkout
Purchases are for personal use only
Notes
- 1.
Der Ausdruck PI3K/AKT-Weg ist ebenfalls gebräuchlich
- 2.
Es gibt tatsächlich drei Isoenzyme, AKT 1-3, mit ähnlichen Eigenschaften.
- 3.
In den meisten Zelltypen wäre dies Cyclin D1, Cyclin D2 und D3 sind in einer eingeschränkteren Auswahl von Zelltypen beteiligt.
- 4.
ILK enthält eine Kinase-ähnliche Domäne und bindet ATP, phosphoryliert jedoch keines seiner zahlreichen Bindungspartner.
- 5.
Im Kern kann JAK2 zusätzlich als Histon-Kinase fungieren.
- 6.
Es ist zu beachten, dass β-Catenin auch eine Komponente von Adhäsionsverbindungen ist, wo es stabil an E-Cadherin gebunden ist und nicht für den WNT-Signalweg zur Verfügung steht.
- 7.
Die γ-Sekretase ist ein heteromerer Komplex, der aus mehreren Proteinen besteht, darunter Presenilin, das für seine Rolle in Neuronen und der Alzheimer-Krankheit bekannt ist. Inhibitoren der γ-Sekretase hemmen daher nicht spezifisch die NOTCH-Signalübertragung.
Weiterführende Literatur
Ak P, Levine AJ (2010) p53 and NFκB: different strategies for responding to stress lead to a functional antagonism. FASEB J 24:3643–3652
Amakye D et al (2013) Unraveling the therapeutic potential of the hedgehog pathway in cancer. Nat Med 19:1410–1422
Belli S et al (2020) c-Src and EGFR inhibition in molecular cancer therapy: what else can we improve? Cancers 12:1489
Briscoe J, Therond PP (2013) The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol 14:416–429
Caunt CJ et al (2015) MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nat Rev Cancer 15:577–599
Chastney MR et al (2021). Integrin adhesion complexes. Curr Biol 31:R536–R542
Chaturvedi MM et al (2011) NF-κB addiction and its role in cancer: ‘one size does not fit all’. Oncogene 30:1615–1630
Chen F (2012) JNK-induced apoptosis, compensatory growth and cancer stem cells. Cancer Res 72:379–386
David CJ, Massagué J (2018) Contextual determinants of TGFβ action in development, immunity and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 19:419–435
Davis JR, Tapos N (2019) Hippo signalling during development. Development 146:167106
Derynck R, Zhang YE (2003) Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling. Nature 425:577–584
Deschènes-Simard X et al (2014) ERKs in cancer: friend or foes? Cancer Res 7:412–419
Egloff AM, Grandis JR (2012) Molecular pathways: context-dependent approaches to Notch targeting as cancer therapy. Clin Cancer Res 18:5188–5195
Fang JY, Richardson BC (2005) The MAPK signalling pathway and colorectal cancer. Lancet Oncol 6:322–327
Flanagan DJ et al (2019) Wnt signaling in cancer: not a binary ON:OFF switch. Cancer Res 79:5901–5906
Fruman DA et al (2017) The PI3K pathway in human disease. Cell 170:605–635
Georgescu MM (2011) PTEN tumor suppressor network in PI3K-Akt pathway control. Genes Cancer 1:1170–1177
Gerdes JM et al (2009) The vertebrate primary cilium in development, homeostasis and disease. Cell 137:32–45
Hood JD, Cheresh DA (2002) Role of integrins in cell invasion and migration. Nat Rev Cancer 2:91–100
Hoppler S, Kavanagh CL (2009) Wnt signalling: variety at the core. J. Cell Sci 120:385–393
Igea A, Nebreda AR (2015) The stress kinase p38α as a target for cancer therapy. Cancer Res 75:3997–4002
Jin H, Varner J (2004) Integrins: roles in cancer development and as treatment targets. Brit J Cancer 90:561–565
Korkut A et al (2018) A pan cancer analysis reveals high-frequency genetic alterations in mediators of signaling by the TGF-β superfamily. Cell Systems 7:422–437
Krauss G (2014) Biochemistry of signal transduction and regulation, 5th edn. Wiley-VCH
Loh CY et al (2019) Signal Transducer and Activator of Transcription (STATs) proteins in cancer and inflammation: functions and therapeutic implication. Front Oncol 9:48
Lum L, Beachy PA (2004) The hedgehog response network: sensors, switches and routers. Science 304:1755–1759
Manning BD, Toker A (2017) AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell 169:381–405
Massagué J (2012) TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol 13:616–630
Maurer G et al (2011) Raf kinases in cancer – roles and therapeutic applications. Oncogene 30:3477–3488
Mauviel A et al (2012) Integrating developmental signals: a Hippo in the (path)way. Oncogene 31:1743–1756
Mendoza MC et al (2011) The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation. TiBS 36:320–328
Meurette O, Mehlen P (2018) Notch signaling in the tumor microenvironment. Cancer Cell 34:536–548
Newton AC (2018) Protein kinase C as a tumor suppressor. Sem. Cancer Biol 48:18–26
Ntziachristos P et al (2014) From fly wings to targeted cancer therapies: a centennial for Notch signaling. Cancer Cell 25:318–334
Nusse R, Clevers H (2017) Wnt/β-Catenin signaling, disease and emerging therapeutic modalities. Cell 169:985–999
Pak E, Segal RA (2016) Hedgehog signal transduction: key players, oncogenic drivers, and cancer therapy. Dev Cell 38:333–344
Parsons JT (2003) Focal adhesion kinase: the first ten years. J Cell Sci 116:1409–1416
Parsons MJ et al (2021) WNT as a driver and dependency in cancer. Cancer Disc 11:2413–2429
Philips RL et al (2022) The JAK-STAT pathway at 30: much learned, much more to do. Cell 185:3857–3876
Polakis P (2000) Wnt signaling and cancer. Genes Dev 14:1837–1851
Polakis P (2007) The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev 17:45–51
Ranganathan P et al (2011) Notch signalling in solid tumours: a little bit of everything but not all the time. Nat Rev Cancer 11:338–351
Ratner N, Miller SJ (2015) A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofibromatosis type I tumor suppressor. Nat Rev Cancer 15:290–301
Robbins DJ et al (2012) The Hedgehog signal transduction network. Sci Signal 5:1–13
Sanchez-Vega F et al (2018) Oncogenic signaling pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell 173:321–337
Sansone P, Bromberg J (2012) Targeting the interleukin-6/Jak/Stat pathway in human malignancies. J Clin Oncol 30:1005–1013
Sears RC, Nevins JR (2002) Signaling networks that link cell proliferation and cell fate. JBC 277:11617–11620
Sethi N, Yang Y (2011) Notch signalling in cancer progression and bone metastasis. Brit J Cancer 105:1805–1810
Skoda AM et al (2018) The role of the hedgehog signaling pathway in cancer: a comprehensive review. Bosn J Basic Med Sci 18:8–20
Slee EA, O’Connor DJ, Lu X (2004) To die or not to die: how does p53 decide? Oncogene 23:2809–2818
Steinhart Z, Angers S (2018) Wnt signaling in development and tissue homeostasis. Development 145:1–8
Stern DF (2018) Keeping tumors out of the MAPK fitness zone. Cancer Discov 8:20–23
Taipale J, Beachy PA (2001) The Hedgehog and Wnt signalling pathways in cancer. Nature 411:349–354
Taniguchi K, Karin M (2018) NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nat Rev Immunol 18:309–324
Van Veelen W et al (2011) The long and winding road to rational treatment of cancer associated with LKB1/AMPK/TSC/mTORC1 signaling. Oncogene 30:2289–2303
Vogelstein B, Kinzler KW (2006) Cancer genes and the pathways they control. Nat Med 10:789–799
Wagener C, Stocking C, Müller O (2017) Cancer signaling: from molecular biology to targeted therapy. Wiley-VCH
Wiese KE et al (2018) Wnt signalling: conquering complexity. Development 145:1–9
Wu F et al (2017) Hedgehog signaling: from basic biology to cancer therapy. Cell Chem Biol 24:252–280
Yu H et al (2009) STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 9:798–809
Yu H, Jove R (2004) The STATs of cancer – new molecular targets come of age. Nat Rev Cancer 4:97
Zanconato F et al (2016) YAP/TAZ at the roots of cancer. Cancer Cell 29:783–803
Zhang Q et al (2017) 30 years of NF-κB: a blossoming of relevance to human pathobiology. Cell 168:37–67
Author information
Authors and Affiliations
Corresponding author
Rights and permissions
Copyright information
© 2024 Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer Nature Switzerland AG
About this chapter
Cite this chapter
Schulz, W.A. (2024). Krebssignalwege. In: Molekularbiologie menschlicher Krebserkrankungen. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-42806-7_6
Download citation
DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-031-42806-7_6
Published:
Publisher Name: Springer, Cham
Print ISBN: 978-3-031-42805-0
Online ISBN: 978-3-031-42806-7
eBook Packages: Medicine (German Language)