Zusammenfassung
Die Proliferation, Differenzierung und das Überleben normaler Zellen werden durch miteinander verknüpfte Wege reguliert, die Signale von Wachstumsfaktoren, Hormonen, Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen übertragen und integrieren. Diese Signalwege können durch Veränderungen in Komponenten, die Proto-Onkogene oder Tumorsuppressoren darstellen, zu Krebssignalwegen werden. Dieses Kapitel bietet einen Überblick über die relevantesten Signalwege, ihre Funktionen und ihre häufigsten Veränderungen bei Krebs. Über den kanonischen MAPK-Signalweg hinaus aktivieren Tyrosinkinase- und andere Rezeptoren oft die PI3K/AKT-Signaltransduktion, die über ihre verschiedenen Zweige das Zellwachstum stimuliert, vor Zelltod schützt und die Zellproliferation unterstützt. Die MAPK- und PI3K/AKT-Signalwege interagieren auf verschiedene Weisen und werden durch von der Zelladhäsion ausgehende Signale moduliert. Beide Wege werden durch diverse genetische Veränderungen in einem breiten Spektrum von Krebsarten aktiviert. Zusätzlich vermitteln nicht-kanonische MAPK-Signalwege insbesondere Reaktionen auf zellulären Stress. Veränderte TGFβ-Signaltransduktion ist besonders entscheidend während der Progression vieler Karzinome. Der JAK/STAT-Signaleg reguliert ebenfalls die Zellproliferation, insbesondere in hämatopoetischen Zellen und während Immunreaktionen. Die Signalübertragung über NFκB-Transkriptionsfaktoren reguliert Apoptose, Immunreaktionen und Entzündungen. Die Musterbildung von Gewebe während der fetalen Entwicklung und die Gewebehomöostase erfordern die WNT-, Hedgehog- und Notch-Signalwege. Eine Überaktivität solcher Wege liegt jeweils der Entwicklung spezifischer menschlicher Krebsarten zugrunde. Eine Dysfunktion der Hippo-Signalübertragung, die die Gewebegröße während der Entwicklung und Regeneration kontrolliert, trägt insbesondere zur Krebsprogression bei. Die Familie der nukleären Rezeptoren umfasst ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren wie den Östrogenrezeptor α (ERα) und den Androgenrezeptor (AR), deren veränderte Aktivität bei Brust- und Prostatakrebs entscheidend ist.
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Notes
- 1.
Der Ausdruck PI3K/AKT-Weg ist ebenfalls gebräuchlich
- 2.
Es gibt tatsächlich drei Isoenzyme, AKT 1-3, mit ähnlichen Eigenschaften.
- 3.
In den meisten Zelltypen wäre dies Cyclin D1, Cyclin D2 und D3 sind in einer eingeschränkteren Auswahl von Zelltypen beteiligt.
- 4.
ILK enthält eine Kinase-ähnliche Domäne und bindet ATP, phosphoryliert jedoch keines seiner zahlreichen Bindungspartner.
- 5.
Im Kern kann JAK2 zusätzlich als Histon-Kinase fungieren.
- 6.
Es ist zu beachten, dass β-Catenin auch eine Komponente von Adhäsionsverbindungen ist, wo es stabil an E-Cadherin gebunden ist und nicht für den WNT-Signalweg zur Verfügung steht.
- 7.
Die γ-Sekretase ist ein heteromerer Komplex, der aus mehreren Proteinen besteht, darunter Presenilin, das für seine Rolle in Neuronen und der Alzheimer-Krankheit bekannt ist. Inhibitoren der γ-Sekretase hemmen daher nicht spezifisch die NOTCH-Signalübertragung.
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