originalarbeit
Wien Klin Wochenschr (2009) 121: 616–622
DOI 10.1007/s00508-009-1197-4
Printed in Austria
© Springer-Verlag 2009
Wiener klinische Wochenschrift
The Middle European Journal of Medicine
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
Irena Lesic1, Elisabeth Maurer2, Marie-Pierre F. Strippoli2, Claudia E. Kuehni2, Angelo Barbato3 ,
Thomas Frischer1, ERS Taskforce on Primary Ciliary Dyskinesia in children*
1 Medizinische
Universität Wien, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Wien, Österreich
für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Schweiz
3 Department of Pediatrics, Universität Padua, Italien
2 Institut
Eingegangen am 4. September 2008, angenommen nach Revision am 27. April 2009
Primary ciliary dyskinesia (Pcd) in Austria
source: https://doi.org/10.7892/boris.30356 | downloaded: 19.4.2023
Summary. Introduction: Primary ciliary dyskinesia
(PCD) is a rare hereditary recessive disease with symptoms of recurrent pneumonia, chronic bronchitis, bronchiectasis, and chronic sinusitis. Chronic rhinitis is often the presenting symptom in newborns and infants.
Approximately half of the patients show visceral mirror
image arrangements (situs inversus). In this study, we
aimed 1) to determine the number of paediatric PCD
patients in Austria, 2) to show the diagnostic and therapeutic modalities used in the clinical centres and 3) to
describe symptoms of children with PCD.
Patients, material and methods: For the first two
aims, we analysed data from a questionnaire survey of
the European Respiratory Society (ERS) task force on
Primary Ciliary Dyskinesia in children. All paediatric
respiratory units in Austria received a questionnaire.
Symptoms of PCD patients from Vienna Children’s University Hospital (aim 3) were extracted from case histories.
Results: In 13 Austrian clinics 48 patients with PCD
(36 aged from 0–19 years) were identified. The prevalence of reported cases (aged 0–19 yrs) in Austria was
1:48000. Median age at diagnosis was 4.8 years (IQR
0.3–8.2), lower in children with situs inversus compared
to those without (3.1 vs. 8.1 yrs, p = 0.067). In 2005–2006,
the saccharine test was still the most commonly used
screening test for PCD in Austria (45%). Confirmation of
the diagnosis was usually by electron microscopy (73%).
All clinics treated exacerbations immediately with antibiotics, 73% prescribed airway clearance therapy routinely to all patients. Other therapies and diagnostic
tests were applied very inconsistently across Austrian
hospitals. All PCD patients from Vienna (n = 13) had increased upper and lower respiratory secretions, most
had recurring airway infections (n = 12), bronchiectasis
(n = 7) and bronchitis (n = 7).
Korrespondenz: Prof. Dr. Thomas Frischer, Universitätsklinik für
Kinder- und Jugendheilkunde, Währingergürtel 18–20, 1090 Wien,
Österreich, E-mail: thomas.frischer@meduniwien.ac.at
616
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
Conclusion: Diagnosis and therapy of PCD in Austria are inhomogeneous. Prospective studies are needed
to learn more about the course of the disease and to
evaluate benefits and harms of different treatment
strategies.
Key words: Primary ciliary dyskinesia, mucociliary
clearance, situs inversus, sinusitis, bronchiectasis, epidemiology, diagnosis, therapy.
Zusammenfassung. Einleitung: Die primäre Ziliendyskinesie (Primary Ciliary Dykinesia, PCD) ist eine seltene, meist autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, mit
den typischen Manifestationen rezidivierende Pneumonien, chronische Bronchitis, Bronchiektasien, chronische Sinusitis und, insbesondere bei Neugeborenen
und Säuglingen, chronischer Rhinitis. Die Hälfte der
Patienten haben einen Situs inversus. Die Ziele dieser
Studie waren, 1) die Anzahl pädiatrischer PCD-Patienten in Österreich zu erfassen, 2) die diagnostischen und
therapeutischen Modalitäten der behandelnden Zentren darzustellen und 3) die Symptomatik der Patienten
zu beschreiben.
Patienten, Material und Methoden: Zur Beantwortung der ersten zwei Fragen analysierten wir die österreichischen Resultate einer Fragebogenuntersuchung
der pädiatrischen PCD Taskforce der European Respiratory Society (ERS). Die klinischen Charakteristika der
PCD-Patienten an der Universitätsklinik für Kinder-
* ERS Taskforce on Primary Ciliary Dyskinesia in children:
I. Azevedo (Porto, PT); G. Baktai (Budapest, HU); A. Barbato
(Padova, IT); J. de Blic (Paris, FR); A. Bush (London, UK);
C. O’Callaghan (Leicester, UK); K-H. Carlsen (Oslo, NO); L. Larisa
Dracea (Brasov, RO); E. Eber (Graz, AT); S. Elborn (Belfast, IE);
A. Escribano (Valencia, ES); T. Frischer (Vienna, AT); E. Haarman
(Amsterdam, NL); B. Hesselmar (Göteborg, SE); C. Hogg (London,
UK); M. Jorissen (Leuven, BE); B. Karadag (Istanbul, TR);
C. E. Kuehni (Bern, CH); M. Korppi (Tampere, FI); J. Lucas
(Southampton, UK); E. Maurer (Bern, CH); P. Minic (Belgrade,
SRB); K.G. Nielsen (Copenhagen, DK); H. Omran (Freiburg, DE);
P. Pohunek (Prague, CZ); K. Priftis (Athens, GR); M-A. Riikjärv
(Tallinn, EE); G. Petrova Stoyanova (Sofia, BG); V. Pohanka
(Dolný Smokovec, SK); D. Snijders (Padova, IT); M-P. F. Strippoli
(Bern, CH); P. Yiallouros (Nicosia, CY); Z. Zivkovic (Belgrade, SRB)
19–20/2009
wkw
originalarbeit
und Jugendheilkunde in Wien stellten wir anhand der
Krankengeschichten zusammen.
Ergebnisse: In 13 österreichischen Krankenhäusern
wurden 48 Patienten identifiziert (36 im Alter von 0–
19 Jahre). Dies ergibt für Österreich eine Prävalenz diagnostizierter PCD-Patienten (0–19 Jahre) von 1:48000.
Das mediane Alter bei Diagnose war 4,8 Jahre (IQR 0,3–
8,2 Jahre). Patienten mit Situs inversus wurden früher
diagsnotiziert (3,1 Jahre versus 8,1 Jahre; p = 0,067). Das
gebräuchlichste screening-Verfahren (2005–2006) war
der Saccharintest (45%), zur Diagnosesicherung wurde
meist die Elektronenmikroskopie eingesetzt (73%). Alle
Kliniken behandelten Exazerbationen sofort antibiotisch, Atemphysiotherapie wurde in 73% der Zentren
eingesetzt. Insgesamt waren Diagnostik und Therapie
der PCD in Österreich uneinheitlich. Alle Patienten der
Universitätsklinik Wien (n = 13) hatten eine verstärkte
Sekretproduktion, die meisten rezidivierende Atemwegsinfekte (n = 12), Bronchiektasen (n = 7) und Bronchitis (n = 7).
Konklusion: Diagnostik und Therapie der PCD in
Österreich sind uneinheitlich. Prospektive Studien sind
notwendig, den Verlauf der Erkrankung zu erforschen
sowie Nutzen und Schaden unterschiedlicher Therapiekonzepte darzustellen.
Schlüsselwörter: Primäre Ziliendyskinesie, mukoziliäre Clearance, Situs inversus, Sinusitis, Bronchiektasien,
Epidemiologie, Diagnose,Therapie.
Einleitung
Die primäre Ziliendyskinesie (PCD) ist eine seltene heterogene, meist autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung
[1, 2], verursacht durch eine meist morphologisch bedingte Funktionsbeeinträchtigung der Beweglichkeit
der Zilien, die im Respirationstrakt zur Störung der mukoziliären Clearance führt [2–4]. Dadurch kommt es zu
einer erhöhten Infektanfälligkeit der Atemwege [2, 4].
Zirka 50% der PCD-Patienten weisen einen Situs inversus (Kartagenersyndrom) auf [2–9]. Die Prävalenz der
PCD wird zwischen 1:4000 und 1:40000 [1, 3, 4, 8] geschätzt. Zum Screening wurde früher der Saccharintest,
heute zunehmend die Messung der nasalen NO-Konzentration benutzt [6, 10]. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt über die elektronenmikroskopisch-morphologische
Untersuchung sowie in vivo Visualisierung der Zilien
mit Beobachtung von Schlagfrequenz und Schlagmuster
[11–13]. Untersuchungsmaterial gewinnt man aus Biopsien der Bronchialmukosa, oder Bürstenabstrichen/Biopsien der Nasenschleimhaut [14]. Obwohl es Hinweise
dafür gibt, dass die frühzeitige Diagnose und Therapie
die Langzeitprognose verbessert, zeigen publizierte Fallserien, dass die Diagnose oft verspätet gestellt wird [1].
Die Therapie der PCD ist bisher nicht evidenz-basiert, sondern beruht auf Expertenmeinungen, basierend auf klinischer Erfahrung [15]. Das klinische Erscheinungsbild ähnelt in einigen Aspekten den Symptomen bei Zystischer Fibrose, weshalb viele Autoren ähnliche Therapieansätze benutzen [3, 7, 15].
Von der PCD betroffen sind vor allem die oberen
und unteren Atemwege. So gehören chronische Rhiniwkw 19–20/2009 Springer-Verlag
tis, produktiver Husten, Sinusitis, Polyposis nasi, rezidivierende Otitis media, chronische Bronchitis, Pneumonie und mit dem Alter zunehmend Bronchiektasien zu
den Symptomen [1, 4–8, 10, 14, 16]. Die Motilitätsstörung der Zilien/Flagellen kann sich auch in anderen
Organen manifestieren und führt zum Beispiel zu
Infertilität (Flagellen der Spermien), Hydrocephalus
(ependymale Zilien) oder komplexen Herzerkrankungen (nodale Zilien) [15, 17, 18].
Bisher ist sehr wenig zur Epidemiologie und zur klinischen Manifestation der PCD bei Kindern und Jugendlichen in Europa bekannt. Daher wurde die
„Taskforce on Primary Ciliary Dyskinesia in children“
der Europäischen Lungengesellschaft (European Respiratory Society, ERS) gegründet. Gemeinsam wurde eine
Fragebogenstudie und ein Consensus statement erarbeitet [15, 19, 20].
Die Ziele dieser Studie waren, 1) die Anzahl pädiatrischer PCD-Patienten in Österreich zu erfassen, 2) die
diagnostischen und therapeutischen Modalitäten der
behandelnden Zentren darzustellen und 3) die Symptomatik der Patienten der Universitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde in Wien zu beschreiben.
Patienten, Material und Methoden
Die vorliegende Studie besteht methodisch und inhaltlich aus
zwei Teilen, einer Fragebogenstudie der Europäischen Lungengesellschaft (ERS), sowie der Beschreibung einer Fallserie
von PCD-Patienten der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde in Wien. Die anonymisierte Erfassung und Auswertung der Patientendaten aus Österreichischen Kliniken erfolgte mit der Zustimmung der Ethikkomission der medizinischen
Universität Wien.
Fragebogenstudie der
Europäischen Lungengesellschaft (ERS)
Im Rahmen der Europäischen Fragebogenstudie (Co-Chairs:
Prof. Th. Frischer, Prof. A. Barbato, PD Dr. CE Kuehni) wurden
auch in Österreich Fragebögen versendet. Angeschrieben wurden die Kollegen aller pädiatrischen Abteilungen in Krankenhäusern, in welchen pneumologische Patienten auf mindestens sekundärem Niveau betreut werden (d.h. wo zumindest
ein Pädiater mit pneumologischer Erfahrung, der Mitglied der
Arbeitsgruppe Pneumologie und Allergologie der ÖGKJ ist, arbeitet). Pro Krankenhaus wurde ein Fragebogen ausgefüllt. Es
wurden die folgenden Informationen erhoben: Die Anzahl der
zwischen 2005 und 2006 im Krankenhaus behandelten PCDPatienten, ihr aktuelles Alter, ob sie einen Situs solitus oder
inversus haben, das Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und
die im Zentrum üblicherweise benutzten diagnostischen und
therapeutischen Verfahren. Im Abschnitt zur Diagnostik wurde zuerst nach den verwendeten Screeningtests gefragt, dann
nach der Methode zur Materialgewinnung sowie nach der Art
der Analyse der Biopsie und schließlich auch nach der Anwendung von genetischen Tests. Zu den Therapien wurde gefragt,
wie häufig sie verschrieben werden, ob routinemäßig bei jedem Patienten, manchmal, oder nie.
Die Daten wurden auf mehrfach erfasste Patienten durchsucht, bereinigt und mit Hilfe der statistischen Software STATA (Version 10, STATA Corporation, College Station, TX)
analysiert. Für die Berechnung der Prävalenz wurden Patienten im Alter 0–19 Jahre berücksichtigt. Die Prävalenz der PCD
in Österreich wurde mit Hilfe der Populationszahlen der U.S.
Census Bureau International Data Base für 2006 berechnet
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
617
originalarbeit
(siehe www.census.gov/ipc/www/idb/). Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose war nicht normal verteilt, daher wurde
der Medianwert und der Quartilsabstand (interquartile range,
IQR) berechnet. Ob Patienten mit Situs inversus früher diagnostiziert wurden als Patienten mit Situs solitus, wurde mit
dem Mann-Withney Test verglichen. Die zur Diagnostik und
Therapie der PCD verwendeten Methoden wurden nur aus den
Fragebögen der Krankenhäuser ausgewertet, welche tat sächlich Patienten betreut hatten.
Symptome der Primären Ziliendyskinesie bei
13 Patienten
Der zweite Teil unserer Studie beinhaltete die Beschreibung
der Symptomatik der PCD-Patienten an der Univ. Klinik für
Kinder- und Jugendheilkunde in Wien. Die in der Klinik zwischen 1996–2006 betreuten und diagnostizierten PCD-Patienten wurden identifiziert. Da es keinen ICD-10 und ICD-9 Code
für die Primäre Ziliendyskinesie gibt, wurden zur Identifizierung die Codes jener Krankheiten verwendet, welche die PCD
am besten beschreiben. Folgende ICD-Codes wurden benützt:
ICD-10 Codes: Q89.3 (Situs inversus) und Q34.8 (sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungen); ICD-9 Codes: 494
(Bronchiektasie), 748.6 (andere Anomalien der Lunge) und
759.3 (Situs inversus). Um sicher zu sein, dass auf diese Weise
alle PCD-Patienten identifiziert worden waren, wurde in den
Berichten des Klinischen Instituts für Pathologie des AKH
Wien nach allen Patienten gesucht, bei denen Ziliendyskinesien elektronenmikroskopisch diagnostiziert worden waren.
Anhand der erstellten Patientenlisten wurden die Krankengeschichten und Ambulanzkarten dieser Patienten durchsucht
und mit der Hilfe einer, von den Autoren erstellten, Checkliste
eine PCD-Diagnose identifiziert oder ausgeschlossen. Die
Checkliste beinhaltete Informationen zu den Symptomen der
Patienten, ihrem Alter, dem Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, Situs inversus und Daten zum Schweregrad.
Ergebnisse
Rücklaufquote der Fragebogenstudie und Anzahl
Krankenhäuser, welche PCD-Patienten behandelt haben
Insgesamt wurden 17 Fragebögen an pädiatrische Abteilungen versendet. Alle 5 in Österreich vorhandenen
Krankenhäuser mit auf pädiatrische Pneumologie spezialisierten Abteilungen (tertiäres Niveau) namen an
der Studie teil. Die Rücklaufquote betrug 100% (5 Fragebögen) in den tertiären Zentren, oder 77% (13 Fragebögen) insgesamt. In 11 dieser 13 Krankenhäusern wurden
PCD-Patienten behandelt. Die meisten Fragebögen kamen aus Wien (n = 4), gefolgt von Oberösterreich und
Salzburg (n = 2), sowie der Steiermark, Tirol, Niederösterreich, Vorarlberg und Kärnten (n = 1).
Studienpopulation der Fragebogenstudie und Prävalenz
der PCD in der pädiatrischen Population Österreichs
Insgesamt wurden in den Jahren 2005 und 2006 in den
13 an der Studie teilnehmenden Österreichischen pädiatrischen Zentren 48 Patienten mit PCD behandelt (Tabelle 1). Darunter waren 36 Patienten (72%) von 0–19 Jahren. Bei einer Bevölkerung von 1.722.133 Kindern und
Jugendlichen im Alter von 0–19 Jahren betrug die Prävalenz von diagnostizierten PCD Erkrankungen in dieser
Altersgruppe 1:48000. Da sich die Fragebogenstudie auf
pädiatrische Krankenhäuser beschränkt hatte, sind die
Daten zu den erwachsenen (über 20-jährigen) Patienten
nicht repräsentativ und wurden daher von der Prävalenzberechnung ausgeschlossen.
Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose bei pädiatrischen Patienten in Österreich lag bei 4,8 Jahren
(IQR 0,3–8,2) (Tabelle 2). Bei den Patienten mit Situs inversus wurde die Diagnose früher gestellt als bei Patienten mit Situs solitus (3,1 vs. 8,1 Jahre, p = 0,067).
In Österreich 2005–2006 verwendete Methoden
zur PCD-Diagnostik
Zum Screening von PCD wurde in etwa der Hälfte der
Krankenhäuser (n = 5, 45%, 95% CI [10–81]) der Saccharintest benutzt, während die Messung der nasalen
NO-Konzentration in 3 Krankenhäusern (27%, [0–59])
eingesetzt wurde. Zur Sicherung der Diagnose entnahmen alle 11 Krankenhäuser Biopsien, 6 (55%, [20–90])
eine Biopsie der Bronchialmukosa bzw. 8 (73%, [41–
100]) einen Bürstenabstrich oder eine Biopsie der Nasenschleimhaut. Die Biopsien wurden mit den folgenden Methoden weiter analysiert: Elektronenmikroskopie in 8 Kliniken (73%, [41–100]), Visualisierung der Zilien mit Messung von Zilienschlagfrequenz (in je
Tabelle 1. Fallzahlen: PCD-Patienten in Österreich
2005–2006
618
n1
%
95% CI2
Anzahl erfasste Patienten (insgesamt)
weibliche
mit Situs inversus
48
21
25
100
45
53
[30–59]
[38–68]
Anzahl pädiatrische Patienten (< 20-jährig)
weibliche
mit Situs inversus
36
15
19
100
42
53
[25–59]
[36–70]
Tabelle 2. Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei
pädiatrischen Patienten
Pädiatrische Patienten
(0–19-jährig)
mit Situs solitus
mit Situs inversus
1 Angaben
1 Diagnosedatum
2 95%
2 IQR
zum Geschlecht sowie zum Situs fehlen bei einigen Patienten;
CI Confidence Interval.
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
n1
Median
(Jahre)
IQR
(Jahre)2
28
4,8
[0,3–8,2]
12
16
8,1
3,1
[2,1–10,8]
[0,2–6,2]
sowie Angaben zum Situs fehlen bei einigen Patienten;
Quartilsabstand (interquartile range).
Springer-Verlag 19–20/2009
wkw
originalarbeit
2 PCD-Zentren: in der Universitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde, Innsbruck, werden die Tests im
Haus gemacht; die Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburg sendet die Biopsie zur Untersuchung
der Zilienschlagfrequenz nach München, in die Haunersche Kinderklinik; 18%, [0–45]), und Zellkulturen
aus zilientragendem Epithel (1, 9%, [0–29]); die Kombination von Zilienschlagfrequenz und Zilienschlagmuster wurde nicht zur Diagnostik verwendet. Genetische Tests wurden in einem Krankenhaus diagnostisch
eingesetzt.
In Österreich 2005–2006 verwendete Therapien bei
PCD-Patienten
In Tabelle 3 sind die Therapien aufgeführt, die bei PCDPatienten in Österreich verschrieben wurden. Es wurden auch Angaben zur Häufigkeit der Verschreibung
gemacht (routinemäßig, manchmal, nie, keine Antwort). Dabei wird ersichtlich, dass in den Krankenhäu-
sern keine einheitlichen therapeutischen Schemata
verwendet wurden.
Symptome der Primären Ziliendyskinesie bei
13 Patienten
Von 1996–2006 wurden an den Univ. Klinik für Kinderund Jugendheilkunde in Wien 13 Patienten mit PCD diagnostiziert, davon 9 Patienten mit Situs inversus. Das
Alter bei Diagnose lag bei den 12 pädiatrischen Patienten bei 5,0 Jahren (IQR 0–13). Ein adulter, wegen seiner
interessanten Symptomatik in die Beschreibung der
Fallserie mit eingeschlossener Patient, wurde erst mit
29 Jahren diagnostiziert.
Die vielfältigen Symptome der 13 Patienten mit Primärer Ziliendyskinesie sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Bei 6 Säuglingen wurde die Diagnose bereits in den
ersten Lebensmonaten gestellt. Fünf davon hatten einen
Situs inversus. Der Säugling ohne Situs inversus wurde
aufgrund eines Geschwisterkindes, bei dem die PCD
Tabelle 3. In Österreich verwendete Therapien bei PCD-Patienten
Routine1
n
%
Manchmal2
Nie
n
%
n
%
n
%
keine Antwort
Befreiung d. Atemwege, Inhalantien
Atemphysiotherapie
Spezifisches Sportprogramm
RhDNase3
Hypertone Kochsalzlösungen
Inhalative Corticosteroide
Inhalative Bronchodilatatoren
8
1
0
1
1
5
73
9
0
9
9
45
1
5
6
6
6
6
9
45
55
55
55
55
1
2
2
2
2
0
9
18
18
18
18
0
1
3
3
2
2
0
9
27
27
18
18
0
Antibiotika (AB)
Sofortige Beh. bei Verschlimmerung
Prophylaktische inhalative AB
Prophylaktische orale AB
Intermittierende orale AB
Regelmässige intravenöse AB
Intermittierende intravenöse AB
11
0
0
2
1
0
100
0
0
18
9
0
0
4
7
6
4
7
0
36
64
55
36
64
0
4
1
1
3
0
0
36
9
9
27
0
0
3
3
2
3
4
0
27
27
18
27
36
Hals-, Nasen-, Ohrenbehandlungen
Quinolon Ohrentropfen
Aminoglycosid Ohrentropfen
Kochsalz-Nasentropfen oder Spray
Steroid-Nasentropfen oder Spray
Andere nasale Medikation
0
0
3
0
0
0
0
27
0
0
5
6
7
8
3
45
55
64
73
27
4
3
0
1
2
36
28
0
9
18
2
2
1
2
6
18
18
9
18
55
Operationen und Impfungen
OP einer Lungen-Pathologie
OP einer Sinus-Pathologie
Tympanostomie oder Tubeninsertion
Pneumokokken-Impfung
Pertussis-Impfung
Influenza-Impfung
RSV-Impfung
0
0
0
7
8
7
1
0
0
0
64
73
64
9
8
7
8
3
0
3
4
73
64
73
27
0
27
36
1
2
1
0
0
0
1
9
18
9
0
0
0
9
2
2
2
1
3
1
5
18
18
18
9
27
9
45
1 Routine
verschrieben für alle Patienten; 2 Manchmal häufig oder selten verschriebene Therapien; 3 rhDNase Recombinant human desoxyribonuclease.
wkw 19–20/2009 Springer-Verlag
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
619
originalarbeit
Tabelle 4. Symptome von 13 Patienten mit Primärer
Ziliendyskinesie
Symptome
Obere Atemwege
Verstärkte Sekretproduktion
Rezidivierende Atemwegsinfekte
Chronische Behinderung der
Nasenatmung
Sinusitis
Polyposis nasi
Untere Atemwege
Bronchiektasien
Bronchitis
Pneumonie
Rezidivierender Husten
Atelektasen
Asthma bronchiale
Bronchialaffektionen
Chronische Lungenveränderungen
Weitere Symptome
Rezidivierende Fieberschübe
Infertilität
Rekurrente Ottitis media
Schwerhörigkeit
Inguinalhernie
Andere*
n
%
95% CI
13
12
4
100
92
31
–
[64–100]
[9–61]
4
2
31
15
[9–61]
[2–45]
7
7
5
3
2
1
1
1
54
54
38
23
15
8
8
8
[25–81]
[25–81]
[14–68]
[5–54]
[2–45]
[0–36]
[0–36]
[0–36]
4
4
3
2
2
1
31
31
23
15
15
8
[9–61]
[9–61]
[5–54]
[2–45]
[2–45]
[0–36]
95% CI Confidence Interval; *Andere (je 1 Patient [8%] betroffen):
Atrio-septaler Defekt, Asplenie mit sekundärer Thrombozytose, Gastritis,
Refluxösophagitis, kariöse Zähne, Leberzyste, Kryptorchismus,
Gesichtsdysmorphie, entwicklungsneurologische Auffälligkeiten,
Schlafstörungen, Sprachstörungen.
schon diagnostiziert worden war, auf PCD untersucht.
Bei einigen Säuglingen traten eine neonatale Pneumonie (n = 3), Atemnotsyndrom (n = 2) und erhöhter Sauerstoffbedarf (n = 2) auf.
Diskussion
Wir berichten erstmals über die Epidemiologie der PCD
bei Kindern und Jugendlichen in Österreich. Insgesamt
wurden 48 PCD-Patienten (36 im Alter von 0–19 Jahre
und 12 Patienten über 20 Jahre) aus 13 pädiatrischen
PCD-Zentren Österreichs identifiziert. Die Prävalenz
der Erkrankung in Österreich (für < 20-Jährige) betrug
damit 1:48000. Das mediane Alter der Diagnose betrug
4,8 Jahre und war bei Patienten mit Situs inversus niedriger als bei solchen mit Situs solitus (3,1 vs. 8,1 Jahre).
Diagnostik und Therapie wurden in Österreich sehr uneinheitlich gehandhabt.
Methodische Bemerkungen, Limitationen
Die vorliegende Studie enthält einige Limitationen. Es
wurden ausschließlich pädiatrisch-pulmologische Institutionen kontaktiert, sodass einige Patienten mögli-
620
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
cherweise übersehen wurden. Die Prävalenz von 1:48000
wird wegen der Rücklaufquote von 77% in der Fragebogenstudie eher unterschätzt. Auffallend war auch die
Tatsache, dass adulte Patienten (immerhin 12 von 48)
weiterhin in den pädiatrischen Kliniken betreut werden. Obwohl ein Patient gefunden wurde, bei dem die
PCD erst im Erwachsenenalter, durch das Auftreten der
Bronchiektasien, diagnostiziert wurde, können durch
diese Studie keine repräsentativen Aussagen über im
Erwachsenenalter diagnostizierte Patienten gemacht
werden. Andere Autoren haben gefunden, dass die PCD
sich meist bereits im Kindesalter manifestiert [1, 8, 21].
Weiters war es durch die Fragebögen nicht möglich
festzustellen, ob die PCD-Diagnose immer mit Hilfe
heutiger diagnostischer Standards (Elektronenmikroskopie, Zilienschlaganalyse oder andere Tests) gestellt
wurde, oder nur aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes (Bronchiektasien und Situs inversus).
Vergleich der Österreichischen Resultate mit
denen aus anderen Ländern
Die Resultate zur Diagnostik und Therapie wurden
durch die ERS Taskforce in allen Ländern Europas gleichermaßen erhoben [20]. Hier möchten wir die Resultate aus Österreich kurz mit denjenigen aus anderen Ländern vergleichen, insbesondere der Schweiz, als einem
anderen deutschsprachigen Land mit guter Rücklaufquote. Dabei fand sich, dass in Österreich (1:48.000)
etwas weniger PCD-Patienten diagnostiziert waren als
in der Schweiz (1:27.000) oder in Dänemark (1:26.000)
[20]. Österreich liegt aber trotzdem mit der Prävalenz im
oberen Drittel unter den Europäischen Ländern [20],
was sich wohl am ehesten durch einen vergleichsweise
guten Rücklauf oder konzise Diagnostik erklärt, als
durch eine tatsächlich höhere Inzidenz. Das Alter der
Erstdiagnose liegt in Österreich ähnlich wie in der
Schweiz (bei 4,8 vs. 3,9 Jahren) und deutlich tiefer als in
Süd- und Osteuropäischen Ländern (z.B. Spanien 6,1,
Türkei 7,3 Jahre) [20].
Die Symptomatik der PCD-Patienten der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde in Wien ist mit
denen aus anderen PCD-Studien vergleichbar [1–5, 7, 8,
16, 21, 22]. Ausnahmen liegen beim Auftreten von rezidivierendem Husten, Otitis media und gastroösophagealen Reflux vor. Rezidivierender Husten ist in fast allen
Literaturangaben als Hauptsymptom aufgelistet [1–5, 7,
8, 16, 21, 22], war jedoch nur bei 3 (23%) Patienten in
Wien dokumentiert. Eine Otitis media wurde bei 3 Patienten (23%) angegeben, während Noone PG und Mitarbeiter in ihrer Studie bei allen 31 (100%) Kindern mit
PCD eine Otitis media und rezidivierenden Husten gefunden haben [22]. Dies erklärt sich am ehesten durch
die unterschiedliche Methodik (retrospektive Analyse
der Krankenakten). „Ungefährliche Symptome“ (Husten, Rhinitis, Otitis) werden wohl in einer Krankengeschichte einer Universitätsklinik nicht speziell erwähnt,
wenn der Patient gleichzeitig unter viel schwereren
Symptomen wie Bronchiektasen oder Pneumonien leidet. Bei anderen (prospektiven) Studien hingegen wurde jedes Symptom speziell abgefragt. Die Häufigkeit von
Springer-Verlag 19–20/2009
wkw
originalarbeit
Sinusitis, Polyposis nasi und Atemnotsyndrom stimmen mit den Daten aus der Literatur [3, 21, 22] überein.
Auch unerwartete, nicht respiratorische Symptome,
lassen sich pathopysiologisch erklären. Zum Beispiel
Inguinalhernien und Refluxösophagitis durch das häufige Husten mit erhöhtem intraabdominalem Druck,
Gastritis und kariöse Zähne durch die verschiedenen
chronisch angewandten medikamentösen Behandlungen, Schlaf- und Sprachstörungen wegen der chronischen oberen und unteren Atemwegssymptome, entwicklungsneurologische Auffälligkeiten durch die gestörte Funktion der ependymalen Zilien, Herzfehler
durch die nodalen Zilien. Auch weitere assoziierte Missbildungen (Asplenie, Leberzysten, Gesichtsdysmorphien, Retinitis pigmentosa) wurden beschrieben [4, 18].
Die diagnostischen Verfahren wurden in Österreich
wie in vielen anderen Europäischen Ländern in verschiedenen Kliniken uneinheitlich eingesetzt. Obwohl
man weiß, dass der Saccharintest als Screeningtest für
Kinder nicht valide ist [7, 23, 24], wird er dennoch in
vielen Zentren noch angewendet (in Österreich in 45%,
in der Schweiz in 35% der Krankenhäuser), möglicherweise in Ermangelung an Alternativen. Die verlässlichere Messung der nasalen NO-Konzentration [6, 10] wird
in Österreich in 27%, in der Schweiz in 59% der Krankenhäuser eingesetzt [15, 20]. Während in der Schweiz
die in vivo Visualisierung der Zilien (in 59% der Krankenhäuser) mit Beobachtung von Schlagfrequenz und
Schlagmuster (in 29%) häufig zur Diagnostik eingesetzt
werden, spielen sie in Österreich nur eine untergeordnete Rolle (18% der Krankenhäuser führen eine Visualisierung durch, die Beobachtung von Schlagfrequenz
und Schlagmuster wird nicht eingesetzt).
Es zeigen sich auch zahlreiche Unterschiede in der
Therapie zwischen den Zentren (Tabelle 2), was vermutlich mit dem Fehlen evidenzbasierter internationaler
Behandlungsrichtlinien zusammenhängt. Dies zeigt
sich auch in der Schweiz und in allen anderen Europäischen Ländern.
Die Routinetherapie in der Schweiz (77%) ist genauso
wie in Österreich (73%) die Atemphysiotherapie. Bronchodilatatoren wurden in beiden Ländern annähernd
ähnlich häufig (CH: 35%; OE: 45%) verschrieben. Therapeutische Regimes (wie zum Beispiel der Einsatz von recombinanter humaner Desoxyribonuclease) werden oft
den Therapieschemata der Cystischen Fibrose aufgrund
einer teilweisen Ähnlichkeit der pulmonalen Manifestation (gestörte mukoziliäre Clearance) entlehnt [16]. In
Österreich operiert man Sinus- und Lungen-Pathologien
häufiger (64% und 73% der Österreichischen Kliniken)
als in der Schweiz (53% und 29% der Kliniken) [20].
Zusammenfassend zeigte sich, dass sowohl in der
Diagnostik wie auch in der Therapie der PCD-Patienten
eine Vielfalt an Methoden sehr uneinheitlich angewendet werden.
Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie
der PCD
Die ERS Taskforce on Primary Ciliary Dyskinesia in
children hat gemeinsam das erste internationale Conwkw 19–20/2009 Springer-Verlag
sensus-Statement entwickelt [15], welches im wesentlichen folgende Punkte enthält: Alle Kinder mit einem
persistierenden produktiven Husten, chronischen
Atemwegsinfekten, oder einem Situs inversus sollen auf
das Vorliegen einer PCD untersucht werden. Als Screeningtest soll bei jedem Kind mit PCD-Verdacht eine Bestimmung der nasalen NO-Konzentration durchgeführt
werden. Alle andere Screeningtests sind für Kinder
nicht geeignet, wie zum Beispiel der Saccharintest [24].
An der Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde in
Wien kann dieser Test (auch bei Erwachsenen) durchgeführt werden. Um die Diagnose zu sichern, ist eine Probe des respiratorischen Epithels notwendig (durchgeführt mittels Biopsien der Bronchialmukosa, oder Bürstenabstriche/Biopsien der Nasenschleimhaut). Es wird
vorgeschlagen, die definitive Diagnose durch zwei Verfahren zu sichern: a) Elektronenmikroskopie und b) Zilienschlaganalyse. Wenn die strukturelle Analyse keine
Veränderungen zeigt, aber die klinischen Aspekte auf
die PCD-Diagnose hinweisen, sollten weitere Abklärungen durchgeführt werden [15]. In Spezialfällen sind allenfalls Zellkulturen und genetische Tests sinnvoll. Die
Diagnose sollte in einem Krankenhaus mit tertiärem
Niveau gestellt werden.
Die zwei wichtigsten Stützpfeiler der Therapie sind
die Reinigung der Atemwege mit Hilfe der Atemphysiotherapie und Förderung von sportlichen Aktivitäten,
und die sofortige gezielte antibiotische Behandlung von
Atemwegsinfekten. Der Stellenwert von prophylaktischen Antibiotika, inhalativen Corticosteroiden, Bronchodilatatoren und der rhDNase (recombinant human
desoxyribonuclease) muss durch zukünftige Studien
noch gezeigt werden [15]. Zur Zeit werden diese je nach
Fall eingesetzt. Operative Eingriffe, insbesondere im
HNO-Bereich, sollten sehr sparsam eingesetzt werden
[7]. Regelmäßige Nachkontrollen, ähnlich wie bei Mukoviszidosepatienten, werden empfohlen.
Diese diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen basieren größtenteils auf Expertenmeinungen und nur wenig Evidenz, daher sollten sie in den
nächsten Jahren durch gezielte Studien ergänzt und
überarbeitet werden [15].
Außerdem ist es dringlich, repräsentative prospektive Studien durchzuführen, um den Verlauf und die
Langzeit-Prognose von PCD zu erforschen und den Stellenwert einer frühen Diagnose und gezielten Therapie
zu untersuchen, im Hinblick auf Lungenfunktion, respiratorische Morbidität und Lebensqualität.
Interessenskonflikt
Es besteht kein Interessenskonflikt.
Literatur
1.
2.
3.
Coren ME, Meeks M, Morrison I, Buchdahl RM, Bush A
(2002) Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and
symptome history. Acta Paediatr 91: 667–669
Meeks M, Bush A (2000) Primary ciliary dyskinesia (PCD).
Pediatr Pulmonol 29: 307–316
O’Callaghan C, Chilvers M, Hogg C, Bush A, Lucas J (2007)
Diagnosing primary ciliary dyskinesia. Thorax 62: 656–
657
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
621
originalarbeit
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
622
Ahrens P, Lettgen B (2006) Die primäre ziliäre Dyskinesie
– Klinik, Diagnostik und Differentialdiagnostik; review.
Atemwegs- und Lungenkrankheiten: Zeitschrift für Diagnostik und Therapie 32: 207–214
Biggart E, Pritchard K, Wilson R, Bush A (2001) Primary
ciliary dyskinesia syndrome associated with abnormal
ciliary orientation in infants. Eur Respir J 17: 444–448
Pifferi M, Caramella D, Cangiotti AM, Ragazzo V, Macchia
P, Boner A (2007) Nasal nitrit oxide in atypical primary
ciliary dyskinesia. Chest 131: 870–873
Bush A, Chodhari R, Collins N, Copeland F, Hall P, Harcourt J, et al (2007) Primary Ciliary Dyskinesia: current
state of art. Arch Dis Child 92: 1136–1140
Bush A, Cole P, Hariri M, Mackay I, Phillips G, O’Callghan
C, Wilson R, et al (1998) Primary ciliary dyskinesia: diagnosis and standards of care. Eur Respir J 12: 982–988
Kennedy MP, Noone PG, Leigh MW, Zariwala MA, Minnix
SL, Knowels MR, et al (2007) High-resolution CT of patients with primary ciliary dyskinesia. AJR Am J Roentgenol 188: 1232–1238
Wodehouse T, Kharitonov SA, Mackay IS, Barnes PJ, Wilson R, Cole PJ (2003) Nasal nitrit oxide measurements for
the screening of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J
21: 43–47
Roomans GM, Ivanovs A, Shebani EB, Johanesson M
(2006) Transmission electron microscopy in the diagnosis
of primary ciliary dyskinesia. Ups J Med Sci 11: 155–168
Ebsen M, Morgenroth K (2006) Elektronenmikroskopie
bei der primären ziliären Dyskinesie; review. Atemwegsund Lungenkrankheiten: Zeitschrift für Diagnostik und
Therapie 32: 188–193
Höfler H, Gruber K, Stockinger L (1992) The technique of
taking brush biopsies of the nasal mucosa for electron
microscopy. Wien klin Wochenschr 104: 320–321
Popper H, Jakse R (1982) Diagnose und Aspekte zur Pathogenese des Kartagener-Syndroms an Hand von Nasenschleimhautbiopsien. Wien klin Wochenschr 94: 370–372
Primäre Ziliendyskinesie in Österreich
15. Barbato A, Frischer Th, Kuehni CE, Snijders D, Azevedo I,
Baktai G, et al (2009) Primary ciliary dyskinesia: a consesus statement on diagnostic and treatment approaches
and future prospectives. Eur Respir J ( revision)
16. Steinkamp G, Seithe H, Nüßlein T (2004) Therapie der primären Ziliendyskinesie. Pneumologie 58: 179–187
17. Fliegauf M, Benzing T, Omran H (2007) Cilia: Hair-like
organelles with many links to disease. Nat Rev Mol Cell
Biol 8: 880–893
18. Omran H, Horner N (2006) Genetische Defekte bei primärer ziliärer Dyskinesie; review. Atemwegs- und Lungenkrankheiten: Zeitschrift für Diagnostik und Therapie 32:
194–200
19. Frischer Th, Barbato A, Maurer E, Strippoli MPF, Kuehni
CE (2009) Diagnosis and management of Primary Ciliary
Dyskinesia in children: a European survey. Eur Respir J
(submitted)
20. Kuehni CE, Frischer Th, Strippoli MPF, Maurer E, Bush A,
Nielsen KG, et al (2009) Prevalence and characteristics of
primary ciliary dyskinesia in children: a European survey. Eur Respir J (submitted)
21. Jain K, Padley SP, Goldstraw EJ, Kidd SJ, Hogg C, Biggart E,
et al (2007) Primary ciliary dyskinesia in paediatric population: range and severity of radiological findings in a cohort of patients receiving tertiary care Clin Radiol 62:
986–993
22. Noone PG, Leigh MW, Sannuti A, Minnix SL, Carson JL,
Hazucha M, et al (2004) Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care Med
169: 459–467
23. Nüßlein TG, Rieger CHL (2005) Primäre Ziliendyskinesie:
Diagnostik und Therapie. Monatsschrift Kinderheilkd
153: 255–261
24. Canciani M, Barlocco EG, Mastella G, De Santi MM, Gardi
C, Lungarella G (1988) The saccharin method for testing
mucociliary function in patients suspected of having primary ciliary dyskinesia. Pediatr Pulmonol 5: 210–214
Springer-Verlag 19–20/2009
wkw