Diabetesmedikament hat unerwartete, weitreichende Auswirkungen auf
gesundes Altern

Diabetesmedikament hat unerwartete, weitreichende Auswirkungen auf gesundes Altern

Wissenschaftler entdecken mehrere Wirkmechanismen im weit verbreiteten Diabetes-Medikament Metformin

LA JOLLA – Metformin ist das am häufigsten verschriebene Medikament gegen Typ-2-Diabetes, doch Wissenschaftler wissen immer noch nicht vollständig, wie es bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels wirkt. In einer gemeinsamen Anstrengung haben Forscher des Salk Institute, des Scripps Research Institute und des Weill Cornell Medical College eine neuartige Technologie genutzt, um zu untersuchen, warum sie so gut funktioniert. Die Ergebnisse, die überraschend viele biochemische „Schalter“ für verschiedene zelluläre Prozesse identifizierten, könnten auch erklären, warum Metformin in jüngsten Studien nachweislich die Gesundheits- und Lebensspanne verlängert. Die Arbeit wurde veröffentlicht in Cell Reports am Dezember 3, 2019.

„Diese Ergebnisse bieten uns neue Möglichkeiten zur Erforschung, um zu verstehen, wie Metformin als Diabetes-Medikament wirkt und welche gesundheitsverlängernden Wirkungen es hat“, sagt Professor Reuben Shaw, Co-korrespondierender Autor des Artikels und Direktor des vom NCI benannten Krebszentrums von Salk. „Das sind Wege, die sich weder wir noch irgendjemand sonst hätte vorstellen können.“

Bisher war der einzige biochemische Signalweg, von dem bekannt war, dass er durch Metformin aktiviert wird, der von Shaw entdeckte AMPK-Signalweg hemmt das Zellwachstum und verändert den Stoffwechsel, wenn Nährstoffe knapp sind, wie sie bei Krebs auftreten können. Die Wissenschaftler gingen jedoch davon aus, dass noch mehr Wege als AMPK beteiligt sein könnten.

Die Wissenschaftler entwickelten eine neuartige Screening-Plattform zur Untersuchung von Kinasen, den Proteinen, die Phosphatgruppen übertragen, die wichtige Ein-/Ausschalter in Zellen sind und durch Metformin schnell umgeschaltet werden können. Mit dieser Technologie konnten die Forscher Hunderte regulatorischer „Schalterumstellungen“ entschlüsseln, die sich auf ein gesundes Altern auswirken könnten.

„Die Betreuung durch John Yates, einen der besten Massenspektrometrie-Forscher der Welt, und Reuben Shaw, einen Experten auf dem Gebiet des Stoffwechsels, ermöglichte es mir, eine neuartige Technologie zu entwickeln und auf eine kritische biologische Frage anzuwenden: Welche Wege werden reguliert? durch Metformin in der Leber?“ sagt Ben Stein, Erstautor und Postdoktorand am Weill Cornell Medical College.

Die Ergebnisse zeigten, dass Metformin unerwartete Kinasen und Signalwege aktiviert, viele davon unabhängig von AMPK. Zwei der aktivierten Kinasen heißen Proteinkinase D und MAPKAPK2. Diese Kinasen sind kaum erforscht, es ist jedoch bekannt, dass sie in gewissem Zusammenhang mit zellulärem Stress stehen, was sie mit den in anderen Studien beobachteten gesundheits- und lebensverlängernden Wirkungen in Verbindung bringen könnte. Tatsächlich wird Metformin derzeit in mehreren groß angelegten klinischen Studien als gesundheits- und lebensverlängerndes Medikament getestet, aber der Mechanismus, wie Metformin die Gesundheit und das Altern beeinflussen könnte, ist noch nicht klar. Die aktuelle Studie weist darauf hin, dass Proteinkinase D und MAPKAPK2 möglicherweise zwei Akteure bei der Bereitstellung dieser therapeutischen Wirkungen sind, und identifiziert neue Ziele und zelluläre Prozesse, die durch AMPK reguliert werden und möglicherweise auch für die vorteilhaften Wirkungen von Metformin von entscheidender Bedeutung sind.

„Wir hätten nie gedacht, dass diese beiden Kinasen etwas mit Metformin zu tun haben würden“, sagt Shaw, Inhaber des William R. Brody-Lehrstuhls. „Die Ergebnisse erweitern unser Verständnis darüber, wie Metformin einen leichten Stress auslöst, der Sensoren auslöst, um das Stoffwechselgleichgewicht wiederherzustellen, und erklären einige der zuvor berichteten Vorteile, wie etwa ein längeres gesundes Altern bei Modellorganismen, die Metformin einnehmen.“ Die große Frage ist nun, welche Ziele von Metformin der Gesundheit aller Menschen zugute kommen können, nicht nur den Typ-2-Diabetikern.“

Als nächstes wollen die Forscher die neuen Signalwege, die sie entdeckt haben, genauer untersuchen, um die positiven Wirkungen von Metformin besser zu verstehen.

Weitere Autoren waren Kristina Hellberg, Ying S. Hu, Chien-Min Hung, Erin Q. Toyama, Debbie S. Ross und Björn F. Lillemeier von Salk; Diego Calzolari, Lin He und John R. Yates III vom Scripps Research Institute; und Lewis C. Cantley vom Weill Cornell Medical College.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse des NIH (R01-DK080425, R35-CA220538, P01-CA120964, R35 CA197588, P41-GM103533, R01-MH068770 und 1DP2GM105455-01), der NOMIS Foundation, der Waitt Foundation und der James B. Pendleton Charitable finanziert Trust, die George E. Hewitt Foundation for Medical Research und die American Cancer Society (122123-PF-12-029-01-TBE).