Salk-Wissenschaftler entdecken einen genetischen „Regler“, um die Immunfunktion hoch- und runterzudrehen, um Krebs und Autoimmunerkrankungen zu bekämpfen

Salk-Wissenschaftler entdecken einen genetischen „Regler“, um die Immunfunktion hoch- und runterzudrehen, um Krebs und Autoimmunerkrankungen zu bekämpfen

Ein Schlüsselgen verändert regulatorische T-Zellen, um die Immunantwort feinabzustimmen

LA JOLLA – Das menschliche Immunsystem ist eine fein abgestimmte Maschine, die abwägt, wann eine zelluläre Armee freigesetzt werden muss, um Krankheitserreger zu bekämpfen, und wann diese Armee eingedämmt werden muss, um zu verhindern, dass ein Angriff den Körper selbst angreift. Jetzt haben Salk-Forscher eine Möglichkeit entdeckt, regulatorische T-Zellen zu kontrollieren, Immunzellen, die als Waffenstillstandssignal fungieren und dem Immunsystem sagen, wann es zurücktreten soll.

„Unser oberstes Ziel ist es, diese Gene, die regulatorische T-Zellen modulieren, nutzen zu können, um Autoimmunerkrankungen und Krebs zu bekämpfen“, sagt er Ye Zheng, außerordentlicher Professor am NOMIS-Zentrum für Immunbiologie und mikrobielle Pathogenese von Salk.

„Die Idee, diesen Zelltyp für therapeutische Zwecke zu manipulieren, ist sehr spannend“, sagt Assistenzprofessor Diana Hargreaves, Inhaber des Richard Heyman and Anne Daigle Endowed Developmental Chair und gemeinsam mit Zheng korrespondierender Autor des neuen Papiers. Ihre Studie erschien in der Zeitschrift Immunität Juli 7, 2020.

Regulatorische T-Zellen sind dafür verantwortlich, die Aktivität anderer Zellen des Immunsystems einzudämmen. Sie hindern das Immunsystem daran, körpereigenes Gewebe anzugreifen, und weisen die Immunantwort an, nachzulassen, wenn sie nicht mehr benötigt wird, und wirken so wie ein Entwarnungssignal. Unteraktive regulatorische T-Zellen werden mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht, bei denen das Immunsystem den Körper angreift, darunter rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen und Lupus. Bei einigen Krebsarten ist die regulatorische T-Zell-Aktivität jedoch höher als üblich, wodurch das Immunsystem daran gehindert wird, einen Tumor anzugreifen und sein Wachstum zu ermöglichen.

Forscher wussten bereits, dass das Gen namens Foxp3 eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Funktion regulatorischer T-Zellen spielt. Wenn regulatorische T-Zellen wie die führenden Friedenstruppen sind, ist Foxp3 wie die UN und ermutigt die Friedenstruppe, sich zu organisieren. Ohne Foxp3 bildet der Körper keine regulatorischen T-Zellen. Also machte sich Zhengs Gruppe daran, andere Gene zu finden, die den Foxp3-Spiegel beeinflussen. Sie verwendeten die CRISPR-Genbearbeitungstechnologie, um zu testen, welche Gene im gesamten Genom Foxp3 beeinflussten. Bei diesem Screening wurden Hunderte von Genen entdeckt, darunter eine Handvoll, die verschiedene Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes codierten, einer Gruppe von Proteinen, die beim Ein- und Ausschalten vieler anderer Gene eine Rolle spielen, indem sie DNA physisch für die Zellmaschinerie zugänglich machen.

Hargreaves und ihre Gruppe untersuchten bereits eine Reihe von Genen im SWI/SNF-Komplex, darunter eine neue Variante namens ncBAF-Komplex, die das Labor 2018 identifizierte. Daher schlossen sich die beiden Labore zusammen, um die Rolle des Komplexes in regulatorischen T-Zellen aufzudecken .

„Es gab bereits Daten, die zeigen, wie wichtig der SWI/SNF-Komplex für die Entwicklung von Zellen ist, aber nicht viele Daten speziell zu regulatorischen T-Zellen“, sagt Salk-Postdoktorandin Jovylyn Gatchalian, Co-Erstautorin der neuen Arbeit.

Die Forscher nutzten CRISPR, um die SWI/SNF-Komplex-Gene selektiv aus regulatorischen T-Zellen zu entfernen. Sie fanden heraus, dass die Deletion eines Gens im ncBAF-Komplex, Brd9 genannt, einen besonders starken Effekt auf die Immunzellen hatte; Regulatorische T-Zellen ohne Brd9 hatten geringere Foxp3-Spiegel und eine geschwächte Funktion.

„Bisher war es sehr schwierig, die regulatorische T-Zell-Aktivität im Körper fein abzustimmen“, sagt Eric Chin-San Loo, Doktorand und Co-Erstautor der neuen Arbeit. „Dieser Komplex ermöglicht es uns, genau das zu tun – die Aktivität der Immunzellen zu erhöhen oder zu verringern, aber nicht genug, um andere Formen von Krankheiten auszulösen.“

Bei krebskranken Mäusen ermöglichte die Behandlung mit den geschwächten Immunzellen ohne Brd9 anderen Immunzellen – den Kämpfern und Soldaten des Immunsystems – die normalerweise von den regulatorischen T-Zellen blockiert werden, die Tumore zu infiltrieren und sie zu verkleinern. Bei Mäusen mit entzündlichen Darmerkrankungen ließen die geschwächten regulatorischen T-Zellen jedoch das Immunsystem, das den Verdauungstrakt angreift, unkontrolliert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Kontrolle der Stärke regulatorischer T-Zellen Potenzial für die Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen hat.

In Zukunft würden die Forscher gerne tiefer in die molekularen Mechanismen eintauchen, durch die Brd9 die Foxp3-Expression steuert, und wie der ncBAF-Komplex die Tumorumgebung auf andere Weise verändern könnte.

Hargreaves fügt hinzu, dass zukünftige Studien untersuchen könnten, ob kleine Moleküle die Aktivität des ncBAF-Komplexes steuern können; Diese wären für die Humantherapie relevanter als genetische Methoden zur Veränderung der Proteine. Solche Moleküle könnten eines Tages in der Lage sein, die Aktivität regulatorischer T-Zellen zur Behandlung von Krebs zu verringern oder ihre Aktivität zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu erhöhen.

Weitere Autoren waren Yuqiong Liang, Mathias Leblanc, Mingjun Xie, Josephine Ho und Bhargav Venkatraghavan, alle vom Salk Institute.

Die Arbeit wurde von der NOMIS Foundation sowie Zuschüssen der Albert G. and Olive H. Schlink Foundation, des National Institute of General Medical Sciences, des National Institute of Allergy and Infectious Diseases, des National Cancer Institute und der V Foundation for Cancer Research unterstützt. der Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust und die Crohn's and Colitis Foundation of America.