(Gadovist®) mit dem jodhaltigen Kontrastmittel Iohexol - Universität ...

Aus der Medizinischen Universitätsklinik und Poliklinik 

Tübingen 

Abteilung Innere Medizin III 

Ärztlicher Direktor: Professor Dr. M. Gawaz 

Sektion für Nieren- und Hochdruckkrankheiten 

Leiter: Professor Dr. T. Risler 

Vergleich des gadoliniumhaltigen Kontrastmittels 

Gadobutrol (Gadovist®) mit dem jodhaltigen 

Kontrastmittel Iohexol (Omnipaque® 350) beim Einsatz 

für arterielle Angiographien bei Patienten mit deutlicher 

Nierenfunktionseinschränkung 

Inaugural-Dissertation 

zur Erlangung des Doktorgrades 

der Medizin 

der Medizinischen Fakultät 

der Eberhard–Karls-Universität 

zu Tübingen 

vorgelegt von 

Sabine Winkler 

aus Stuttgart 

2005

Dekan: Professor Dr. C. D. Claussen 

1. Berichterstatter: Frau Professor Dr. C. M. Erley 

2. Berichterstatter: Privatdozent Dr. G. Tepe

Für meine Eltern

Inhaltsverzeichnis 

1 Einleitung 1 

1.1 Unerwünschte Wirkungen von Kontrastmitteln 1 

1.1.1 Kontrastmittelnephropathie 1 

1.2 Eigenschaften von Kontrastmitteln 4 

1.2.1 Iohexol 5 

1.2.1.1 Omnipaque® 5 

1.2.1.2 Pharmakokinetik 5 

1.2.2 Gadolinium 6 

1.2.2.1 Magnevist® 6 


1.2.2.3 Gadovist® 8 


1.3 Zielsetzung der Studie 9 

2 Patienten und Methoden 10 

2.1 Patienten 10 

2.1.1 Einschlusskriterien 10 

2.1.2 Ausschlusskriterien 10 

2.1.3 Patientencharakteristika zu Beginn der Studie 10 

2.2 Studienablauf 13 

2.3 Methoden 14 

2.3.1 Bestimmung der Iohexol-Clearance mit Hilfe des 

Renalyzer PRX90, Provalid AB, Lund, Schweden 14 

2.3.2 Hormonbestimmungen, Enzymbestimmungen 17 

2.3.2.1 Renin 18 

2.3.2.2 Endothelin 19 

2.3.2.3 Angiotensin II 19 

2.3.2.4 NAG (N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase) 20 

2.3.3 Sicherheitslaborparameter 20 

Seite

2.3.4 Berechnung der Kontrastmittelmenge in mmol 

bezogen auf das Körpergewicht 21 

2.3.5 Statistische Methoden 23 

3 Ergebnisse 24 

3.1 Verhalten der GFR 24 

3.1.1 GFR in der Gadoliniumgruppe 25 

3.1.2 GFR in der Iohexolgruppe 30 

3.2 Serumkreatinin 35 

3.2.1 Serumkreatinin innerhalb der Gadoliniumgruppe 36 

3.2.2 Serumkreatinin innerhalb der Iohexolgruppe 37 

3.3 Ergebnisse der Hormon- und Enzymmessungen in der 

Gadoliniumgruppe 39 


Iohexolgruppe 40 

4 Diskussion 41 

4.1 GFR 41 

4.1.1 Methodik: Bestimmung der GFR mit dem Renalyzer 

PRX90, Provalid AB, Lund, Schweden 41 

4.1.2 Ergebnisse 42 

4.2 Bildqualität 50 

4.3 Hormone und Enzyme 53 

4.3.1 Renin 53 

4.3.2 Angiotensin II 54 

4.3.3 Endothelin 54 

4.3.4 NAG (N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase) 55 

5 Zusammenfassung 56

6 Anhang 58 

6.1 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 58 

6.2 Dokumentationsbögen 59 

7 Literatur 62 

8 Danksagung 77 

9 Lebenslauf 78

1 Einleitung 

1.1 Unerwünschte Wirkungen von Kontrastmitteln 

Unerwünschte Wirkungen von Kontrastmitteln spielen im klinischen Alltag eine 

ernstzunehmende Rolle. Sie beruhen auf unterschiedlichen 

Pathomechanismen. Die wichtigsten sind hierbei die Unverträglichkeitsreaktion 

in unterschiedlicher Ausprägung (Unwohlsein, Hautausschläge bis hin zum 

anaphylaktischen Schock), die durch Jod im Kontrastmittel ausgelöste 

hyperthyreote Entgleisung und die Kontrastmittelnephropathie. 

1.1.1 Kontrastmittelnephropathie 

Unter Kontrastmittelnephropathie ist der Zusammenhang zwischen der Gabe 

jodhaltiger, intravasal applizierter Kontrastmittel und einer Verschlechterung der 

Nierenfunktion bzw. dem Auftreten pathologischer Befunde im Harn zu 

verstehen [20]. Die Inzidenz der Kontrastmittelnephropathie wird in der Literatur 

unterschiedlich angegeben. Man spricht von 3% bis zu 50%, je nach 

angewandter Definition und untersuchtem Patientengut [13, 80]. 

Kontrastmitteluntersuchungen stehen als Ursache eines nosokomialen akuten 

Nierenversagens statistisch an dritter Stelle [45]. Es gibt bestimmte 

Risikofaktoren, die für das Auftreten einer Kontrastmittelnephropathie 

prädisponierend wirken, wobei zwischen unabhängigen Faktoren und additiven 

Faktoren, die zwar beim Patienten mit vorgeschädigter Niere, nicht aber bei 

nierengesunden Patienten das Risiko erhöhen, unterschieden werden muss 

[37]. Als unabhängiger Risikofaktor gilt eine vorbestehende Niereninsuffizienz, 

zu den abhängigen Risikofaktoren gehören Diabetes mellitus, Proteinurie, 

verminderte renale Funktionsreserve, höheres Lebensalter, nephrotoxische 

Medikamente, hohe Kontrastmittelvolumina und ein erhöhter Hämatokrit [37]. 

Bei Risikopatienten wird eine steigende Inzidenz verzeichnet [84]. Dabei sind 

- 1 -

1 Einleitung 

besonders Patienten mit Diabetes mellitus oder einer auf einer anderen 

Vorerkrankung basierenden Niereninsuffizienz gefährdet. Die in Studien 

beobachtete Inzidenz bewegt sich bei diesen Patienten zwischen 9% bis zu 

93% [39, 90] wiederum je nach Definition, den untersuchten Patienten und präbzw. 

postexpositioneller Behandlung. Obwohl bei fast allen Patienten mit einer 

kontrastmittelinduzierten Nephropathie und konsekutivem Kreatininanstieg im 

Serum nach einigen Tagen wieder die Ausgangswerte erreicht werden, 

resultieren doch verlängerte Liegezeiten und ein vermehrter Therapiebedarf. 

Fälle von kontrastmittelinduziertem akutem Nierenversagen mit nachfolgender, 

teilweise andauernder Dialysepflichtigkeit sind bekannt. Dadurch entstehen 

erhebliche Kosten. 

Der Pathomechanismus des kontrastmittelinduzierten Nierenversagens umfasst 

Veränderungen der renalen Hämodynamik, Veränderungen der 

Mikrozirkulation, direkte tubuläre Toxizität und immunologische Reaktionen [13, 

20, 37]. 

Da intravasale Röntgenkontrastmittel quasi ausschließlich renal eliminiert 

werden, ist die Niere über längere Zeit höheren Konzentrationen an 

Kontrastmittel ausgesetzt, insbesondere wenn im Rahmen einer 

Niereninsuffizienz die Halbwertszeit der Kontrastmittel steigt. Dabei kommt es 

zu einer Abnahme der renalen Durchblutung und der glomerulären 

Filtrationsrate, die durch verschiedene Pathomechanismen hervorgerufen wird. 

Zum einen besteht eine Vasokonstriktion des Vas afferens und der 

mesangialen Gefäße durch das Kontrastmittel. Des Weiteren findet eine 

Umverteilung der Durchblutung von kortikalen zu marknahen Nephronen statt 

[20]. Für diese Änderungen der Hämodynamik ist nach Heyman et al [43] sowie 

Oldroyd et al [77] vor allem eine erhöhte Endothelinausschüttung aus dem 

Endothel der Nierengefäße und aus Tubuluszellen verantwortlich. 

Zusätzlich kommt es durch die hohe osmotische Belastung zu einem Anstieg 

der tubulären Aktivität mit Verbrauch von ATP und zur Adenosinausschüttung, 

die wiederum die Durchblutung weiter reduziert. Die Tubuli verstopfen und die 

tubuläre Natriumresorption sinkt. Dadurch steigt der NaCl-Gehalt, der im 

- 2 -

1.1 Unerwünschte Wirkungen von Kontrastmitteln 

Primärharn an der Macula densa gemessen wird und über den 

tubuloglomerulären Feedbackmechanismus wird die GFR gedrosselt. 

Histologisch kann eine tubuläre Vakuolisierung („osmotische Vakuolisierung“) 

nachgewiesen werden [68], die auf den tubulären Schaden hindeutet. 

Im Zusammenspiel führen diese Faktoren zur Reduktion der GFR, die sich in 

einem Kreatininanstieg äußert, und zu einer hypoxischen Zellschädigung 

aufgrund der verminderten renalen Durchblutung [41]. Die Hypoxie wird durch 

eine kontrastmittelbedingte Mikrozirkulationsstörung verstärkt, die auf eine 

Erhöhung der Blutviskosität und Erythrozytenaggregation zurückgeführt wird [3, 

63]. 

Darüber hinaus treten auch direkte zytotoxische Effekte durch Kontrastmittel 

auf. So führen diese in vitro zu einer Abnahme der intrazellulären Kaliumionenund 

Adeninnukleotidkonzentrationen und zu einer Zunahme der intrazellulären 

Calciumionenkonzentrationen an isolierten proximalen Tubulussegmenten [46], 

was auf eine Störung der transmembranösen Ionentransporter hinweist. Diese 

Effekte werden unter hypoxischen Bedingungen, wie sie in der Niere nach 

Kontrastmittelapplikation herrschen, verstärkt [67]. 

Kontrastmittel induzieren die Apoptose von Nierenepithelzellen sowohl in vitro 

als auch in vivo [5, 44]. Es kommt zur Freisetzung bestimmter tubulärer 

Markerenzyme wie dem aus dem Bürstensaum stammenden AAP 

(Alaninaminopeptidase), aber auch der in der Membran verankerten GGT 

(Gamma-Glutamyl-Transpeptidase) und NAG (N-Acetyl-β-D-Glukosaminidase) 

aus den Lysosomen [47]. Diese Enzyme können nach Kontrastmittelgabe im 

Harn nachgewiesen werden und deuten auf eine tubuläre Schädigung hin. 

Durch eine Umverteilung polarer Membranproteine und die Öffnung 

interzelluläre Kontakte wird die Barriere zwischen Interstitium und 

Tubuluslumen durchlässiger, so dass beim akuten Nierenversagen ein 

pathologischer Substanzaustausch zwischen beiden biologischen 

Kompartimenten stattfinden kann [37, 99]. 

Obwohl diese tubulären Veränderungen beträchtlich sein können, besteht 

dennoch kein direkter Zusammenhang zwischen deren Ausmaß und der 

- 3 -

1 Einleitung 

Einschränkung der GFR [21], die damit in erster Linie auf die 

hämodynamischen Veränderungen zurückzuführen ist. 

Das tatsächliche Ausmaß der Nierenschädigung wird in der Regel erst am 

2. Tag nach Kontrastmittelgabe offensichtlich. Die häufigste Form der klinischen 

Manifestation ist ein symptomloser Anstieg der Retentionswerte im Blut, die 

nach einer Woche ihr Maximum erreichen und innerhalb der nächsten 

1-3 Wochen auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Es sind aber auch Fälle 

einer irreversiblen Nierenschädigung mit nachfolgender chronischer 

Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit bekannt, insbesondere bei Patienten 

mit vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung. 

Die Prophylaxe umfasst vor allem eine vorangehende Volumengabe [48, 56, 

90]. Auch die medikamentöse Beeinflussung durch Adenosin-Antagonisten, 

Radikalenfänger und Bicarbonat hat sich als effektiv erwiesen [24, 25, 26, 53]. 

Im Gegensatz dazu konnte in Studien nachgewiesen werden, dass eine 

vorherige Gabe von Schleifendiuretika ungünstig für die Prognose ist [90, 110]. 

Nicht zuletzt spielt die Art des eingesetzten Kontrastmittels eine wichtige Rolle 

bezüglich des klinischen Verlaufs des Patienten. 

1.2 Eigenschaften von Kontrastmitteln 

Mit dem Einsatz von nicht-ionischen, nieder-osmolaren Kontrastmitteln im 

Gegensatz zu den früher üblichen ionischen, hoch-osmolaren Kontrastmitteln 

wurde in Studien eine niedrigere Inzidenz an kontrastmittelinduziertem 

Nierenversagen nachgewiesen [17, 57, 61]. Es gab jedoch auch Studien, die 

keinen Unterschied bezüglich der Auswirkungen auf die Niere zwischen den 

beiden Kontrastmittelgruppen feststellen konnten [36, 49, 80, 89]. Lautin et al 

beschreiben, dass selbst bei Patienten, die keine Risikofaktoren für eine 

Kontrastmittelnephropathie aufweisen, mit nieder-osmolaren Kontrastmitteln 

eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten kann [61]. Bedenkt man, 

dass der Ausdruck nieder-osmolar irreführend ist, da diese Kontrastmittel mit 

600 bis 800 mosm/kg immer noch deutlich über der Serumosmolarität von 

- 4 -

- 5 - 


280 mosm/kg liegen, ist eine Schädigung der Nieren auch durch die neueren 

Kontrastmittel zumindest nahe liegend. 

In verschiedenen Studien und Fallbeschreibungen wurde Gadolinium, ein 

Kernspinkontrastmittel, das aufgrund seiner chemischen Eigenschaften 

röntgendicht ist, als nierenschonende Alternative zu den konventionellen 

Kontrastmitteln bei Angiographien dargestellt. 

Wir haben die Auswirkungen von Iohexol, einem herkömmlichen jodhaltigen 

Kontrastmittel, und Gadolinium bezüglich einer Beeinträchtigung der 

Nierenfunktion bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, die sich 

einer Angiographie unterziehen mussten, untersucht. 

1.2.1 Iohexol 

1.2.1.1 Omnipaque® 

Wir verwendeten in unserer Studie Omnipaque® 350 von Schering Deutschland 

GmbH. Omnipaque® gehört zu den nichtionischen, jodhaltigen Kontrastmitteln 

und enthält 0,755g Iohexol pro ml. Die Jodkonzentration liegt bei 350 mg/ml. 

Die Osmolalität beträgt 820 mosm/kg H2O bei 37°C. Das molare Gewicht liegt 

bei 821,17. 

Iohexol enthält triiodierte Isophthalamsäure. Das stabil gebundene Jod 

absorbiert die Röntgenstrahlen. Omnipaque® dissoziiert nicht in wässriger 

Lösung (Fachinformation Schering GmbH). 

1.2.1.2 Pharmakokinetik (Fachinformation Omnipaque®, Schering 

GmbH,2001) 

Iohexol passiert die Zellmembran kaum und wird bei oraler Gabe fast nicht 

resorbiert. Es passiert die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht, in Tierversuchen 

(Kaninchen) konnte es aber in geringem Ausmaß in der Plazenta nachgewiesen 

werden. Es verteilt sich nach intravenöser Gabe vorwiegend im 

Extrazellulärraum. Die Halbwertszeit liegt während der Verteilungsphase bei 

20 min, für die Ausscheidung ergab sich eine Halbwertszeit von 2-3 Stunden. 

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal. Nach 24 Stunden waren 87 ± 14%,

1 Einleitung 

nach 6 Tagen 91 ± 15% der Gesamtdosis über die Niere ausgeschieden 

worden. Nur 1,2 ± 0,6% wurden mit dem Stuhl ausgeschieden. Eine 

Metabolisierung konnte nicht nachgewiesen werden. 

Die renale Clearance liegt im Bereich derer von Inulin oder 51Cr-EDTA, woraus 

sich eine ausschließliche glomeruläre Filtration ohne tubuläre Rückresorption 

ableiten lässt. 

Omnipaque® ist zur oralen, intravenösen und intraarteriellen Gabe bis zu 60 ml 

zugelassen Bei intravasaler Applikation sollte eine Gesamtdosis von 

1,5g Jod/kgKG am Tag der Untersuchung nicht überschritten werden. 

1.2.2 Gadolinium 

Wir setzten zwei Gadolinium-haltige Kontrastmittel ein: Das 0,5 molare 

Magnevist®, Schering Deutschland GmbH und das 1 molare Gadovist®, 

Schering Deutschland GmbH. 

Gadolinium gehört zu den Lanthanoiden (seltene Erden). Bei der 

Kernspinuntersuchung beruht die Wirkung von Gadolinium auf dessen 

paramagnetischen Eigenschaften. Das Ion verkürzt die Spin-Gitter- 

Relaxationszeit (T1-Zeit) und führt dadurch bei geeigneter Aufnahmetechnik zu 

einer Erhöhung der Signalintensität. Aufgrund seiner Massenzahl ist 

Gadolinium jedoch auch röntgendicht und kann daher auch für konventionelle 

Kontrastmittelaufnahmen eingesetzt werden. Da das Gadoliniumion für sich 

toxisch ist, liegt es in Kontrastmitteln komplexgebunden vor, wobei 

verschiedene Komplexpartner zur Verfügung stehen. 

1.2.2.1 Magnevist® 

Magnevist enthält als Wirkstoff das Di-N-Methylglukaminsalz der 

Gadopentetsäure (Gd-DTPA), dem Gadoliniumkomplex der Diäthylentriaminpentaessigsäure 

in einer Konzentration von 469 mg/ml. Das entspricht einer 

0,5 molaren Lösung. 1 ml wässrige Injektionslösung enthält 78,63 mg 

Gadolinium. Die Osmolalität beträgt 1960 mosm/kg H2O bei 37°C. 

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1.2.2.2 Pharmakokinetik (Fachinformation Magnevist®, Schering GmbH,1998) 

Gadopentetat verteilt sich nach intravenöser Gabe sehr rasch im 

Extrazellulärraum. Es wird renal durch glomeruläre Filtration in unveränderter 

Form ausgeschieden. 7 Tage nach Applikation radioaktiv markierten 

Gadopentetats wurden in Tierversuchen (Ratte, Hund) deutlich weniger als 1% 

der verabreichten Dosis im Körper gefunden. Dabei befand sich die relativ 

größte Konzentration der Verbindung als intakter Gadoliniumkomplex im 

Glomerulum. 

Beim nierengesunden Menschen wurde bei intravenösen Dosen bis zu 

0.25 mmol/kg KG eine Halbwertszeit des Plasmaspiegels von 90 min 

beobachtet. Bei einer Dosis von 0,1 mmol/kg KG konnten nach einer Stunde p.i. 

0,24 mmol Gadopentetat/l Plasma nachgewiesen werden. Im Mittel waren 

hiervon nach 6 Stunden 83% renal eliminiert worden. Bis zu 5 Tage p.i. ließen 

sich rund 91% der Dosis im Urin nachweisen. Der über den Stuhl 

ausgeschiedene Anteil lag unter 1%. 

Eine Abspaltung des Ions aus dem Komplex bzw. eine Metabolisierung konnte 

in dieser Zeit nicht nachgewiesen werden. 

Die renale Clearance von Gadopentetat beträgt, bezogen auf 1,73 m 2 

Körperoberfläche, rund 120 ml/min und ist damit der von Inulin bzw. 51 Cr-EDTA 

vergleichbar. 

Auch bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion 

(Kreatininclearance > 20 ml/min) erfolgt die Ausscheidung von Gadopentetat 

über die Niere vollständig, die Halbwertszeit im Plasma nimmt dann 

entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz zu. Bei stark eingeschränkter 

Nierenfunktion (Kreatininclearance < 20 ml/min) ist die Halbwertszeit auf bis zu 

30 Stunden verlängert. Hier sollte nach Empfehlung des Herstellers eine 

extrakorporale Hämodialyse erfolgen, da sonst ein unerwünscht langes 

Verweilen von Gadopentetat im Körper zu erwarten ist. 

Magnevist® ist nur zur intravenösen Gabe in Dosen bis zu 0,6 ml/kg KG 

zugelassen.

1 Einleitung 

1.2.2.3 Gadovist® 

Gadovist® enthält den Wirkstoff Gadobutrol. Dieses Kontrastmittel stellt eine 

Neuheit auf dem Markt dar, da hier erstmals ein Kernspinkontrastmittel in einer 

1 molaren Lösung vorliegt. Es war daher zu erwarten, dass mit Gadovist® ein 

besserer Kontrast auch im Einsatz als Röntgenkontrastmittel zu erzielen sei. 

Auch bei Gadovist® liegt das Gadoliniumion komplexgebunden vor. 

Formel: 

O O 

O - N N O - 

Gd 3+ 

O - N N OH 

O OH 

OH 

Die Kontrastmittelkonzentration beträgt 604,72 mg/ml Lösung, was 1,0 mmol 

Gadobutrol bzw. 152,25 mg Gadolinium entspricht. Die Osmolalität bei 37°C 

liegt bei 1603 mosm/kg H2O. 

1.2.2.4 Pharmakokinetik (Fachinformation Gadovist®, Schering GmbH, 2000) 

Nach intravenöser Gabe verteilt sich Gadobutrol im Extrazellulärraum. Die beim 

Menschen gemessene Pharmakokinetik war proportional zur verabreichten 

Menge. Bis zu einer Dosis von 0,4 mmol/kg KG sank der Plasmaspiegel 

dosisunabhängig mit einer Halbwertszeit von im Mittel 1,8 Stunden (1,3–2,1 

Stunden). Das entspricht der renalen Ausscheidungsrate. Bei einer Dosis von 

0,1 mmol/kg KG betrug die Konzentration im Plasma 60 min p.i. 0,3 mmol/l. 

Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden mehr als 50% und nach 12 Stunden 

mehr als 90% der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden. Innerhalb 

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1.3 Zielsetzung der Studie 

von 72 Stunden p.i. betrug die Ausscheidung im Urin durchschnittlich 

100,3 ± 2,6% der verabreichten Dosis. 

Die renale Clearance von Gadobutrol beträgt beim Nierengesunden 

1,1-1,7ml/min/kg und entspricht damit der Clearance von Inulin. Das deutet 

darauf hin, dass Gadobutrol vorwiegend durch glomeruläre Filtration ohne 

tubuläre Rückresorption ausgeschieden wird. Weniger als 0,1% der 

verabreichten Dosis von 0,1 mmol/kg KG wurde mit dem Stuhl ausgeschieden. 

Weder im Plasma noch im Urin konnten Metabolite nachgewiesen werden. 

Gadovist® ist nur zur intravenösen Applikation in Dosen bis zu 0,3 mmol/kg KG 

zugelassen. 

1.3 Zielsetzung der Studie 

In unserer Studie sollte untersucht werden, ob sich Gadolinium 

(hier Magnevist® bzw. Gadovist®) im Einsatz als Kontrastmittel für 

Angiographien bei niereninsuffizienten Patienten als weniger nephrotoxisch 

erweist als herkömmliche jodhaltige Kontrastmittel (hier Omnipaque® 350). 

Dafür wurde an der Universität Tübingen eine randomisierte, einfachblinde 

Studie an 21 niereninsuffizienten Patienten durchgeführt, die aufgrund ihrer 

Begleiterkrankungen angiographiert werden mussten.

2 Patienten und Methoden 

2.1 Patienten 

2.1.1 Einschlusskriterien 

Bedingung für die Teilnahme an dieser Studie war eine vorbestehende 

Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dl am Tag der 

Kontrastmitteluntersuchung sowie am Tag davor oder eine nach Cockcroft 

geschätzte GFR < 40 ml/min/1,73m 2 [19]. Außerdem musste eine zwingende 

Indikation zur Durchführung einer peripheren Angiographie bestehen. Die 

Patienten mussten > 18 Jahre alt sein und der Teilnahme an der Studie nach 

Aufklärung mindestens einen Tag vor der geplanten Untersuchung schriftlich 

zustimmen. 

Zuvor war die Studie der Ethikkommission der Universität Tübingen vorgelegt 

und von ihr genehmigt worden (Projekt-Nummer 200/2000). 

2.1.2 Ausschlusskriterien 

Ausschlusskriterien waren ein Serumkreatinin > 5,8 mg/dl, das Vorliegen einer 

Kontraindikation gegen die Verwendung jodhaltiger Kontrastmittel, eine 

hämorrhagische Diathese, eine mögliche Schwangerschaft bzw. fehlende 

sichere Kontrazeption oder Stillzeit sowie die Teilnahme an einer anderen 

klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage. 

2.1.3 Patientencharakteristika zu Beginn der Studie 

In die Studie konnten 21 Patienten eingeschlossen werden: 9 Frauen und 

12 Männer. Das mittlere Alter betrug 67 ± 11 Jahre, die mittlere GFR am Tag 0 

(= Tag der Kontrastmittelgabe) betrug 31 ± 16 ml/min/1,73m 2 , das mittlere 

Serumkreatinin 3,2 ± 1,3 mg/dl, das mittlere Körpergewicht 74 ± 14 kg. 

- 10 -

Innerhalb der beiden Patientengruppen lagen folgende Basisdaten vor: 

Tabelle 1: Patientendaten zu Beginn der Studie 

- 11 - 

2.1 Patienten 

Gadolinium-Gruppe Iohexol-Gruppe 

Geschlecht [m/w] 6/4 7/5 

Alter [Jahre] 68 ± 6 66 ± 14 

GFR am Tag 0 [ml/min/1,73m 2 ] 34 ± 21 29 ± 11 

Serumkreatinin [mg/dl] 3,4 ± 1,4 3,0 ± 1,2 

Gewicht [kg] 76 ± 11 72 ± 15 

Alle Patienten hatten Begleiterkrankungen. Im Einzelnen waren diese: 

Tabelle 2: Begleiterkrankungen der Patienten 

Diagnosen Gadolinium-Gruppe Iohexol-Gruppe 

Diabetes mellitus 6 4 

pAVK 7 4 

Art. Hypertonie 5 4 

Herzinsuffizienz 3 2 

Z.n. Herzinfarkt 1 3 

KHK 3 3 

Hyperurikämie 4 2 

Z.n. Apoplex, PRIND, TIA 4 2 

Nierenarterienstenose 2 2 

Z.n. Nephrektomie 2 0 

Z.n. Nierentransplantation 0 1 

Chronische Hepatitis 0 2 

Die meisten Patienten wiesen mehrere Diagnosen auf.


Die Medikation der Patienten umfasste: 

Tabelle 3: Medikation der Patienten 

Medikation Gadolinium-Gruppe Iohexol-Gruppe 

Diuretika 6 6 

β- Blocker 7 5 

ACE-Hemmer 4 5 

Ca 2+ -Antagonisten 4 3 

Allopurinol 4 2 

H2-Blocker 2 1 

ASS 4 1 

HMG-CoA-Reduktasehemmer 2 3 

Digitalis 2 2 

Molsidomin 1 1 

Nitrate 2 1 

Protonenpumpenblocker 3 0 

Sufonylharnstoffe 1 1 

Ciclosporin 0 2 

Aldosteronantagonisten 0 2 

ACC 1 1 

L-Thyroxin 0 2 

α-Blocker 1 0 

Prednisolon 0 2 

Zentrale α2-Agonisten 2 0 

Fe 2+ 2 0 

Thyreostatika 1 0 

AT1- Blocker 1 0 

Dihydralazin 1 1 

Die meisten Patienten erhielten mehrere Medikamente. 

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2.2 Studienablauf 

Die Patienten wurden aus der chirurgischen Abteilung des CRONA-Klinikums 

Tübingen sowie der Inneren Abteilung der Medizinischen Universitätsklinik 

Tübingen rekrutiert. 

Bei 20 Patienten wurde eine periphere arterielle DSA in Seldingertechnik 

durchgeführt, eine Patientin erhielt eine Phlebographie. 

Die Kontrastmittelmengen betrugen hierbei 45 ± 26 ml bzw. 0,56 ± 0,31 

mmol/kg KG bei den Patienten, die Iohexol erhielten, und 43,5 ± 18 ml bzw. 

0,57 ± 0,17 mmol/kg KG bei den Patienten, die Gadolinium erhielten. 

Ursprünglich hatten 25 Patienten ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie 

gegeben, aber es konnten aus verschiedenen Gründen nicht alle Daten 

erhoben werden: 

1 Patient wurde nach dem ersten Studientag nach auswärts verlegt. 

1 Patient war sehr adipös, so dass die Angiographie mit Gadolinium aufgrund 

der herabgesetzten Bildqualität nicht durchgeführt werden konnte. 

1 Patient wurde wegen zu hohem Kreatininwert am Tag der Untersuchung aus 

der Studie ausgeschlossen. 

1 Patientin zog ihre Einwilligung wieder zurück. 

2.2 Studienablauf 

Die Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden am Tag vor der 

geplanten Angiographie ausführlich über die Studie aufgeklärt und zu ihrer 

Bereitschaft zur Teilnahme befragt. Erst nach ihrer schriftlichen Einwilligung 

wurden sie in die Studie eingeschlossen und zufällig in 2 Gruppen eingeteilt. 

Die Randomisierung erfolgte mit verschlossenen, fortlaufend 

durchnummerierten Briefumschlägen, die erst nach Vorliegen des schriftlichen 

Einverständnisses geöffnet wurden. Beide Gruppen wurden vor der 

Kontrastmitteluntersuchung über 12 Stunden mit 1000 ml 0,45%iger NaCl- 

Lösung intravenös hydriert, sofern dies aufgrund der kardialen Situation möglich 

war. 

Die eine Gruppe erhielt während der Kontrastmitteluntersuchung Iohexol 

(Omnipaque® 350, Schering Deutschland AG, Berlin) in individuell


erforderlicher Menge (50-200ml), die andere Gruppe erhielt Gadolinium 

(Magnevist® bzw. Gadovist®, Schering Deutschland AG, Berlin), ebenfalls in 

individuell erforderlicher Menge (50-120ml Magnevist® bzw. 25-60 ml 

Gadovist®). Diese Mengen lagen über den für die Kernspindiagnostik 

zugelassenen Dosen. Bei niereninsuffizienten Patienten werden Dosen bis zu 

0,1 mmol/Kg KG Gadovist® empfohlen. Da Gadovist® nur für eine intravenöse 

Anwendung in Mengen bis zu 0,3 mmol/kg KG zugelassen ist, handelte es sich 

in unserer Studie um einen off-label-use, worüber die Patienten speziell 

aufgeklärt wurden. 

Vom Tag der Kontrastmittelapplikation (Tag 0) bis zu 3 Tage danach (Tag 4) 

wurden täglich Sicherheitslaborparameter im Blut bzw. Serum bestimmt. 

Am Tag 0 und Tag 2 wurde eine Iohexol-Clearance-Untersuchung der Niere 

durchgeführt sowie folgende Parameter bestimmt: 

Im Serum: Endothelin [pg/ml], Angiotensin II [pmol/l], Renin [ng/ml/h] 

Aus Spontanurin; NAG [U/l], α1-Mikroglobulin [µg/ml], β2-Mikroglobulin [mg/l] 

Bei manchen Patienten konnte ein 24h-Sammelurin von Tag 0 auf Tag 1 und 

von Tag 2 auf Tag 3 gewonnen und untersucht werden auf: 

Gesamtkreatinin [mg], Kreatininkonzentration [mg/dl], Harnstoff [mg], 

Harnstoffkonzentration [mg/dl], Gesamteiweiß [g], Eiweißkonzentration [g/l], 

Albumin [mg/g Krea], Albuminkonzentration [mg/dl], Natrium [mmol], 

Natriumkonzentration [mmol/l], Kreatinin-Clearance [ml/min/1,73m 2 ] 

Ein eventuell zu erwartendes Nierenversagen wurde als Abfall der GFR um 

mehr als 50% vom Ausgangswert innerhalb von 48 Stunden nach 

Kontrastmittelapplikation festgelegt. 

2.3 Methoden 

2.3.1 Bestimmung der Iohexol-Clearance mit Hilfe des Renalyzer PRX90, 

Provalid AB, Lund, Schweden 

Die genaue Erfassung der GFR als Parameter der Nierenfunktion nach 

Kontrastmittelapplikation kann mit Hilfe der Iohexol-Clearance erfolgen, die 

- 14 -

- 15 - 

2.3 Methoden 

auch außerhalb einer diagnostisch erforderlichen Kontrastmitttelgabe 

durchgeführt werden kann. Iohexol ist ein nichtionisches, jodhaltiges 

Kontrastmittel, das quasi vollständig über die Niere ausgeschieden wird. Die 

Ermittlung der Iohexol-Clearance beruht auf der Annahme, dass das Verhalten 

von Iohexol im Körper anhand eines offenen Modells mit 2 Kompartimenten 

beschrieben werden kann. Dem zentralen Kompartiment entspricht das 

Intravasalvolumen, dem peripheren Kompartiment das Extrazellulärvolumen. In 

der Distributionsphase (α) breitet sich das Kontrastmittel auf das gesamte 

Verteilungsvolumen aus, in der Eliminationsphase (β) findet die logarithmische 

Ausscheidung statt. 

Die Berechnung der Iohexol-Clearance erfolgt nach dem Prinzip der 

Indikatorverdünnung nach Stewart-Hamilton. Danach ist die Blutflussrate nach 

Injektion einer Indikatorsubstanz in die Blutbahn der mittleren 

Indikatorkonzentration an einem stromabwärts gelegenen Punkt indirekt 

proportional [2]. Es gilt: 

Fluss = Dosis / AUC (area under the curve) 

Dieses Prinzip gilt auch für die GFR-Messung. Im Fall der Iohexol-Clearance 

entspricht: 

Fluss = Clearance (ml/min) 

Dosis = Menge des injizierten Kontrastmittels (mg) 

AUC = Fläche unter der Kurve, wenn die Plasmakonzentration gegen die Zeit 

aufgetragen wird. 

Damit lautet die oben genannte Formel: 

Clearance = Dosis / AUC 

Die Fläche unter der Kurve berechnet sich nach: 

AUC = S / b 

S = Kontrastmittelkonzentration direkt nach Injektion (mg/ml) 

b = Steigung der Kurve in der Eliminationsphase ( min -1 ) 

Um die Steigung der Kurve während der Eliminationsphase zu bestimmen 

benötigt man 2 oder mehr Messwerte. Ausgangswert stellt die applizierte 

Kontrastmittelmenge dar, zusätzlich wird den Patienten nach der


Kontrastmittelapplikation 2- bzw. 3-mal Blut abgenommen. Anhand der 

Kontrastmittelkonzentration in diesen Proben und der initialen 

Kontrastmittelkonzentration S kann die sog. Slope-Clearance berechnet werden 

(Slope = Steigung). 

Die Verlässlichkeit dieser Methode ist schon in mehreren Studien beschrieben 

[27, 73, 78, 96]. 

Nachdem während der Angiographie zumindest bei der Hälfte der Patienten 

schon Iohexol (Omnipaque® 350, Schering) verabreicht worden war, konnte die 

Messung der Jodkonzentration im Serum zur GFR-Bestimmung herangezogen 

werden. Bei den Patienten, die in die Gadolinium-Gruppe gelost worden waren, 

wurden gegen Ende der Angiographie 10 ml Iohexol gegeben, die auch 

diagnostisch verwendet werden konnten. Bei einer Gabe von 10 ml Iohexol sind 

keine Auswirkungen auf die Nierenfunktion zu erwarten [27] 

Für die Clearance-Bestimmung wurde den Patienten zu den Zeitpunkten 

150 min, 195 min und 240 min nach der Kontrastmittelgabe 10 ml Blut in 

heparinisierte Monovetten abgenommen. Vor der Messung wurden die 

Blutproben bei 4000 Upm 10 min lang zentrifugiert und mindestens 3 ml Serum 

in spezielle Plastikröhrchen pipettiert, die bis zur Messung im Kühlschrank 

gelagert wurden. Zur Bestimmung der Jodkonzentration stand der Renalyzer 

PRX90, Provalid AB, Lund, Schweden zur Verfügung. Das Gerät arbeitet mit 

Hilfe von Röntgenfluoreszenz. 2 Americium 241 -Quellen emittieren Photonen mit 

einer Energie von 60 keV und regen damit die Jodatome in der Plasmaprobe 

an. Diese geben beim Übergang in ihr altes Energieniveau Röntgenstrahlen mit 

einem spezifischen Spektrum ab, die dann mit einem NaJ-Kristall gemessen 

werden. Die Menge an charakteristischer Strahlung ist proportional zur 

Jodkonzentration in der Probe. Es wurden sowohl 3-Punkt-Messungen als auch 

2-Punkt-Messungen durchgeführt, die sich in Studien als gleich zuverlässig 

erwiesen [27, 96]. Anhand der gegebenen Patientendaten (Alter, Größe, 

Gewicht, Geschlecht), der applizierten Kontrastmittelmenge sowie dem 

Zeitpunkt der Kontrastmittelgabe bzw. der Blutentnahmen und der je Probe 

gemessenen Konzentration wurde vom Gerät eine Slope-Clearance bezogen 

- 16 -

- 17 - 

2.3 Methoden 

auf eine Körperoberfläche von 1,73 m 2 errechnet. Als Maß für die Genauigkeit 

der Messung gibt der Renalyzer den Korrelationskoeffizienten an. Am Tag 3 

(ca. 72 h nach der Kontrastmitteluntersuchung) erhielten alle Patienten erneut 

10 ml Iohexol (Omnipaque® 350) intravenös und eine zweite Clearance- 

Bestimmung wurde durchgeführt. 

2.3.2 Hormonbestimmungen, Enzymbestimmungen 

Als ergänzende Untersuchung wurden in Plasmaproben am Tag 0 und Tag 2 

Renin, Angiotensin II und Endothelin bestimmt sowie NAG aus Spontanurin. 

Renin steht als Marker für die Durchblutung der Niere, bei einer 

Minderperfusion der Niere wird Renin vermehrt aus dem juxtaglomerulären 

Apparat ausgeschüttet. Weitere Faktoren, die zur verstärkten Ausschüttung von 

Renin führen, sind Hypovolämie, Natriummangel, eine aufrechte Haltung und 

einige Medikamente wie Diuretika, orale Kontrazeptiva, L-DOPA, Reserpin. 

Renin wandelt seinerseits in der Peripherie das in der Leber gebildete 

Angiotensinogen zu Angiotensin I um. Dieses wird vom ACE (Angiotensin 

converting enzyme) vor allem in der Lunge zu Angiotensin II umgewandelt, das 

damit auch ein indirekter Marker der Nierenperfusion ist. 

Endothelin wird in 3 Isoformen (ET-1, ET-2, ET-3) an verschiedenen Stellen in 

der Niere gebildet: Von Endothelzellen der meisten arteriellen und venösen 

Gefäße, im Glomerulum und von Tubuluszellen im Nierenmark. Endothelin 

kann als funktioneller Antagonist von NO aufgefasst werden. Es wirkt regional 

vasokonstriktorisch und bewirkt dadurch eine Abnahme der GFR. Unter 

Endothelinwirkung steigt der intraglomeruläre Druck und die Blutstromstärke 

sinkt, was auf eine Kontraktion der Vasa efferentia zurückzuführen ist. Im 

Nierenmark werden Na + /H + -Antiporter an der apikalen Seite von Sammelrohren 

blockiert. Damit kann Aldosteron die Natriumresorption nicht mehr so stark 

beeinflussen und es wird mehr Natrium ausgeschieden. Die Ausschüttung von 

Endothelin wird in der Niere durch Hypoxie, IL-2, TGF-β, ADH, Angiotensin II, 

Thrombin, Bradykinin, PAF, ATP u.a. stimuliert.


NAG (N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase) ist ein lysosomales Enzym, das u.a. in 

den proximalen Tubuluszellen lokalisiert ist und einen sehr sensitiven, aber 

nicht spezifischen Marker für Einflüsse auf das Tubulussystem darstellt. 

Für die Bestimmung von Angiotensin und Endothelin wurden EDTA-Monovetten 

mit 100 µl Trasylol und 50 µl Phenantrolin versetzt und auf Eis gelagert. Die 

EDTA-Monovette für die Renin-Bestimmung wurde nur auf Eis gelagert. 

Je Probe wurden 10 ml Blut abgenommen und auch wieder sofort auf Eis 

gelagert. Die Proben wurden mit 4000 Upm für 10 min zentrifugiert, dann 

wurden je Hormon 2 x 1,5 ml Serum in Eppendorf-Cups pipettiert und bei -20˚C 

gelagert. 

Die Messung der Hormone erfolgte am Schluss der Studie gesammelt durch 

das Nephrologisch-Pharmakologische Institut der Medizinischen 

Universitätsklinik Tübingen (Leiter: Prof. Dr. T. Risler). 

2.3.2.1 Renin 

Wir verwendeten den Testsatz RENIN MAIA von BIOCHEM 

IMMUNOSYSTEMS. Dabei wird die Aktivität von Renin im Plasma nicht direkt, 

sondern durch die radioimmunologische Bestimmung von Angiotensin I 

ermittelt. Vor der radioimmunologischen Bestimmung wird das Plasma 

inkubiert, und unter standardisierten Bedingungen durch Renin aus 

Angiotensinogen Angiotensin I gebildet. Ein Enzyminhibitor verhindert den 

enzymatischen Abbauschritt von Angiotensin I während des 

Entwicklungsvorgangs. Die Entwicklung von Angiotensin I verläuft zeitlich 

linear, man erhält also die gleichen Ergebnisse bei unterschiedlicher 

Entwicklungszeit. Nach der Entwicklungeszeit wird der Radioimmunoassay 

durchgeführt. Unmarkiertes Antigen (Patientenserum), radioaktiv markiertes 

Antigen und ein spezifisches Antiserum werden in definierten Mengen in einem 

Röhrchen gemischt und inkubiert. Die radioaktiv markierten und die 

unmarkierten Antigene konkurrieren während der Inkubation um die begrenzte 

Anzahl von Bindungsstellen am 1. Antikörper. In dieser Reaktion bilden 

markiertes und unmarkiertes Antigen mit dem Antiserum Antigen-Antikörper- 

- 18 -

- 19 - 

2.3 Methoden 

Komplexe. Die Komplexbildung strebt nach dem Massenwirkungsgesetz ein 

Gleichgewicht an. Nach der Inkubation wird die Trennung von freiem und 

ungebundenem Angiotensin I mit einem 2. Antikörper durchgeführt. 

Der 2. Antikörper ist kovalent an magnetisierbare Partikel gebunden. 

Dies ermöglicht eine schnelle Trennung von gebundenem und freiem Antigen 

mit Hilfe einer einfachen Magnetplatte. Anschließend wird unter dem Einfluss 

des Magneten das freie Antigen mit dem Überstand dekantiert. Das im 

Röhrchen verbliebene Präzipitat wird in einem Gammacounter gemessen (nach 

Anleitung). 

Für die Entwicklung des Angiotensin I wurde der dem Kit beiliegende 

Generation Buffer mit pH 6,0 verwendet. 

Normwerte für Renin im Serum bei pH 7,4: Im Stehen 0,15-2,12 [ng/ml/Std] 

Im Liegen 0,12-1,59 [ng/ml/Std] 

2.3.2.2 Endothelin 

Zur Bestimmung von Endothelin im Plasma verwendeten wir einen 

Radioimmunoassay von Peninsula Laboratories Inc., Canada. 

Das Prinzip des Tests beruht auf dem Konkurrieren von markiertem 

125 

J-Antigen und dem zu messenden Antigen bzw. einer Standardlösung um 

eine bestimmte Menge an Antikörper, in diesem Fall Hasenantikörper. 

Mit steigender Konzentration an Standardlösung bzw. zu messendem Antigen 

stehen für das 125 J-markierte Antigen weniger Bindungsstellen zur Verfügung. 

Das gebundene 125 J-Antigen wird gemessen und anhand der Standardlösungen 

mit steigenden Antigenkonzentrationen eine Eichkurve erstellt. Mit Hilfe dieser 

Eichkurve kann in den zu messenden Proben die Antigenkonzentration 

bestimmt werden. 

Normwerte für Endothelin im Serum: 10-13 pg/ml 

2.3.2.3 Angiotensin II 

Zur Bestimmung der Angiotensin II Konzentration im Plasma verwendeten wir 

einen Radioimmunoassay der DRG Instruments GmbH, Deutschland.


Das Prinzip entspricht dem Test für Endothelin unter Verwendung von Hasen- 

Anti Angiotensin-Antikörper. 

Normwerte für Angiotensin II (9.00-10.00 Uhr): 18,8-37,5 pmol/l 

2.3.2.4 NAG (N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase) 

Zur Bestimmung der NAG-Konzentration in einer Spontanurinprobe 

verwendeten wir einen Farb-Test der Firma Roche. 

Prinzip: 3-Kresolsulfonphtaleinyl-N-acetyl-β-D-glucosamid, Natriumsalz wird 

durch NAG hydrolysiert unter Freisetzung von 3-Kresonsulfonphtalein, 

Natriumsalz (3-Kresolpurpur), welches bei 580 nm photometrisch bestimmt 

wird. 

Normwerte für NAG:

- 21 - 

2.3 Methoden 

Alle oben genannten Parameter wurden mit Routinemethoden bestimmt (zum 

größten Teil im Hitachi Multianalyzer 737, Japan; Eiweißbestimmung in Serum 

und Urin: Biuret-Methode; Elektrolyte: Ionenselektive Elektroden; andere 

Substanzen: Photometrie mit Boehringer-Reagenzien) 

Das Blutbild wurde mit dem Culter Counter Modell S Plus der Firma Culter, 

Krefeld bestimmt. 

Das Albumin im Sammelurin bestimmte das Nephrologisch-Pharmakologische 

Labor der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen (Leiter: Prof. Dr. T. Risler) 

mit Hilfe des Nephelometers BN100 Analyzer der Firma Behringwerke AG, 

Marburg (Normwert: < 30 mg/dl) 

2.3.4 Berechnung der Kontrastmittelmenge in mmol bezogen auf das 

Körpergewicht 

Die verwendeten Kontrastmittel Gadolinium (Gadovist® bzw. Magnevist®, 

Schering Deutschland AG, Berlin) und Iohexol (Omnipaque® 350, Schering 

Deutschland AG, Berlin) liegen in unterschiedlichen Konzentrationen vor. 

Gadolinium ist in Gadovist® in einer Konzentration von 157,25 mg/ml enthalten, 

in Magnevist® in 78,63 mg/ml. Das entspricht einer Molalität von 1,0 mmol/ml 

bei Gadovist® bzw. 0,5 mmol/l bei Magnevist®. 

In Omnipaque® 350 sind 755 mg/ml Iohexol enthalten, die Jodkonzentration 

beträgt damit 350 mg/ml. Das molare Gewicht von Iohexol beträgt 821,17 g/mol 

(Auskunft von Firma Schering Deutschland AG, Berlin). Daraus lässt sich die 

Molalität mit 0,92 mmol/ml berechnen. 

In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass die Nephrotoxizität von 

Kontrastmitteln eventuell von der Osmolalität der Lösung beeinflusst wird. [4, 

17, 61] Um die verabreichten Kontrastmittelmengen miteinander vergleichen zu 

können, wurde die Menge von ml in mmol/kg Körpergewicht umgerechnet 

(Tabelle 4, Tabelle 5)


Tabelle 4: Berechnung der verabreichten Kontrastmittelmenge in mmol/kg KG (Gadolinium) 

Patient Nr. 

Gadovist® 

(ml) 

Magnevist® 

(ml) 

- 22 - 

Gesamt 

(ml) 


(kg) 

mmol/kg KG 

1 54 60 114 85 0,9 

3 31 31 76 0,4 

4 47 10 57 76 0,66 

8 31 31 50 0,62 

10 47 47 80 0,59 

11 30 30 81 0,37 

15 55 55 90 0,61 

16 23 23 67 0,34 

20 52 52 89 0,59 

25 30 30 72 0,42 

Mittelwert 40 47 76 0,57 

SD 12,08 26,55 11,76 0,17 

Median 39 39 78 0,6 

Tabelle 5: Berechnung der verabreichten Kontrastmittelmenge in mmol/kg KG (Iohexol) 

Pat.Nr. 

Omnipaque® 

350 (ml) 

Omnipaque® 

350 (mmol) 


(kg) 

mmol/kg KG 

2 75,5 69,46 82 0,85 

5 30 27,6 54 0,51 

6 84,5 77,74 86 0,90 

12 23 21,16 64 0,33 

14 38 34,96 84,5 0,41 

17 56 51,52 56 0,92 

18 77 70,84 75 0,94 

19 55 50,6 70 0,72 

22 15 13,8 102 0,14 

23 38,5 35,42 65,2 0,54 

24 6,5 5,98 55 0,11 

Mittelwert 45 41,7 72 0,58 

SD 26,3 24,2 15,32 0,3 

Median 38,5 35,42 70 0,54

- 23 - 

2.3 Methoden 

2.3.5 Statistische Methoden 

Die ursprünglich angestrebte Anzahl von Patienten betrug 20 pro Gruppe 

(n=40). Da bisher wenige Daten über die potentielle Nephrotoxizität von 

intraarteriell verabreichtem Gadolinium in den angestrebten hohen Dosen 

vorliegen, wurde eine Zwischenauswertung nach Erreichen der Hälfte der 

Patienten vorgesehen. Nach Durchführung der Zwischenanalyse wurde die 

Studie abgebrochen, da sich für die Patienten der Gadoliniumgruppe kein 

Benefit zeigte. Die GFR fiel hier stärker ab als in der Iohexolgruppe. 

Die endgültige statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte auf einer 

Intention-to-treat-Basis. 

Aufgrund der geringen Patientenzahl konnte nicht von einer Normalverteilung 

der GFR in den einzelnen Gruppen ausgegangen werden. Daher wurde zur 

Auswertung der Ergebnisse bzgl der GFR der U-Test von Mann-Whitney für 

unabhängige Stichproben verwendet (nach Bortz, Lienert: Kurzgefasste 

Statistik für die klinische Forschung, Leitfaden für die verteilungsfreie Analyse 

kleiner Stichproben, 2.Auflage, Springer Verlag 2003). 

Die Irrtumswahrscheinlichkeit erster Art wurde auf p=0,05 festgelegt, sodass 

eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p

3 Ergebnisse 

3.1 Verhalten der GFR (gemessen anhand der Iohexol- 

Clearance) 

Die GFR zu Beginn der Studie betrug im Mittel bezogen auf alle Patienten 

31 ± 16 ml/min/1,73m 2 und sank nach Kontrastmittelgabe insgesamt auf 

19 ± 16 ml/min/1,73m 2 (p50% des Ausgangswertes 

innerhalb von 48 Stunden nach KM-Gabe definiert. Trotz des Abfalls der GFR 

musste kein Patient innerhalb von 10 Tagen nach Kontrastmittelgabe dialysiert 

werden. 

Die Patienten der Gadoliniumgruppe erhielten durchschnittlich 47 ± 27 ml 

Kontrastmittel, das entspricht 0,57 ± 0,16 mmol/kg KG. In der Iohexolgruppe 

wurden 45 ± 26 ml Kontrastmittel verwendet, was 0,58 ± 0,3 mmol/kg KG 

entspricht. 

- 24 -

3.1.1 GFR in der Gadoliniumgruppe 

3.1 Verhalten der GFR (gemessen anhand der Iohexol-Clearance) 

Tabelle 6: Verhalten der GFR nach Kontrastmittelgabe (Gadolinium) 

Patient 1 

Patient 3 

Patient 4 

Patient 8 

Patient 10 

Patient 11 

Patient 15 

Patient 16 

Patient 20 

Patient 25 

Mittelwert 

SD 

Median 

Tag 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

GFR 

(ml/min/1,73m 2 ) 

79 

59 

40 

10 

22 

5,1 

16 

0,3 

17 

3,4 

25 

45 

37 

33 

45 

36 

7,8 

4,7 

47 

6,5 

- 25 - 

Delta GFR 

(ml/min/1,73m 2 ) 

Delta GFR (%) 

-20 -26 

-30 -75 

-16,9 -77 

-15,7 -98,2 

-13,6 -80 

+20 +80 

-4 -11 

-9 -20 

-3,1 -40 

-41,5 -86 

-13,38 

16,52 

-14,65 

-43,32 

53,15 

-57,5

3 Ergebnisse 

GFR in ml/min/1,73m2 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Patient Nr. 

1 3 4 8 10 11 15 16 20 25 MW 

GFR Tag 0 79 40 22 16 17 25 37 45 7,8 47 34 

GFR Tag 2 59 10 5,1 0,3 3,4 45 33 36 4,7 6,5 20 

Abbildung 1: Verhalten der GFR nach Kontrastmittelgabe (Gadolinium) in Absolutzahlen 


200 

180 

160 

140 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

Patient Nr. 

1 3 4 8 10 11 15 16 20 25 MW 

GFR Tag 0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 

GFR Tag 2 74 25 23 1,8 20 180 89 80 60 14 57 

Abbildung 2: Verhalten der GFR nach Kontrastmittelgabe (Gadolinium) in % (Ausgangswert 

wird gleich 100% gesetzt) 

- 26 -


Trägt man das Delta GFR in % in Abhängigkeit von der GFR am Tag 0 (vor 

Kontrastmittelgabe) auf, so ergibt sich ein Trend dahingehend, dass mit 

fallender GFR ein größeres Delta verzeichnet wird, es kann aber kein 

signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden (p>0,05) (Abbildung 3). 

Delta GFR in % 

100 

80 

60 

40 

20 

-80 

-100 

-120 

-80 -77 

-98,2 

80 

0 

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 

-20 

-11 

-40 

-20 

-26 

-40 

-60 

Delta GFR (%) 

-75 

- 27 - 

-86 

GFR Tag 0 in ml/min/1,73m2 

Abbildung 3: Delta GFR in Bezug zur GFR am Tag 0 vor Kontrastmittelgabe (Gadolinium)

3 Ergebnisse 

Innerhalb der Gadoliniumgruppe wurden durchschnittlich 47 ± 26 ml 

Kontrastmittel verwendet. 

Tabelle 7: Applizierte Kontrastmittelmenge (Gadolinium) in ml und Verhalten der GFR 

Patient Nr. Gadovist® 

(ml) 

Magnevist® 

(ml) 

- 28 - 

GFR Tag 0/2 

(ml/min/1,73m 2 ) 

Delta GFR 

(ml/min/1,73m 2 ) 

1 54 60 79/59 -20 

3 31 40/10 -30 

4 47 10 22/5,1 -16,9 

8 31 16/0,3 -15,7 

10 47 17/3,4 -13,6 

11 30 25/45 +20 

15 55 37/33 -4 

16 23 45/36 -9 

20 52 7,8/4,7 -3,1 

25 30 47/6,5 -41,5 

Mittelwert 

SD 

Median 

40 

12,08 

39 

-13,88 

16,52 

-14,65


Das entspricht einer durchschnittlichen Menge von 0,57 ± 0,16 mmol/kg KG 

(vgl. Kapitel 2.3.4.). 

Tabelle 8: Applizierte Kontrastmittelmenge (Gadolinium) in mmol/kg KG und Verhalten der 

GFR 

Patient Nr. mmol/kg KG 

- 29 - 

GFR Tag 0/2 

(ml/min/1,73m 2 ) 

Delta GFR 

(ml/min/1,73m 2 ) 

1 0,9 79/59 -20 

3 0,4 40/10 -30 

4 0,66 22/5,1 -16,9 

8 0,62 16/0,3 -15,7 

10 0,59 17/3,4 -13,6 

11 0,37 25/45 +20 

15 0,61 37/33 -4 

16 0,34 45/36 -9 

20 0,59 7,8/4,7 -3,1 

25 0,42 47/6,5 -41,5 

Mittelwert 

SD 

Median 

0,57 

0,16 

0,6 

-13,88 

16,52 

-14,65 

Trägt man die GFR in Abhängigkeit von der applizierten Kontrastmittelmenge in 

mmol/kg KG auf, so wird ein Trend dahingehend beobachtet, dass mit höheren 

Kontrastmittelmengen ein größeres Delta verzeichnet werden kann. Es ergibt 

sich jedoch kein signifikanter Zusammenhang (p>0,05) (Abbildung 4) 

Delta GFR (%) 

100 

80 

60 

40 

20 

80 

0 

-20 

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 

-40 

-20 

-11 

-26 

-60 

-40 

-80 

-100 

-120 

-75 

-86 

-80 

-98,2 

Kontrastmittelmenge (mmol/kgKG) 

Delta GFR in 

% 

Abbildung 4: Delta GFR in % in Abhängigkeit von der Kontrastmittelmenge (Gadolinium) in 

mmol/kg KG 

-77

3 Ergebnisse 

3.1.2 GFR in der Iohexolgruppe 

Tabelle 9: Verhalten der GFR nach Kontrastmittelgabe (Iohexol) 

Patient 2 

Patient 5 

Patient 6 

Patient 12 

Patient 14 

Patient 17 

Patient 18 

Patient 19 

Patient 22 

Patient 23 

Patient 24 

Mittelwert 

SD 

Median 

Tag 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

GFR 

(ml/min/1,73m 2 ) 

24 

5,6 

35 

25 

51 

35 

23 

26 

14 

5,6 

24 

0,1 

35 

24 

30 

37 

10 

12 

33 

15 

35 

13 

- 30 - 

Delta GFR 

(ml/min/1,73m 2 ) 

Delta GFR (%) 

-18,4 -77 

-10 -29 

-24 -32 

+3 +13 

-8,4 -60 

-23,9 -99,6 

-11 -32 

+7 +23 

+2 +20 

-18 -55 

-22 -62 

-10,51 

10,54 

-11 

-35,51 

40,54 

-32


90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Patient Nr. 


2 5 6 12 14 17 18 19 22 23 24 MW 

GFR Tag 0 24 35 51 23 14 24 35 30 10 33 35 29 

GFR Tag 2 5,6 25 35 26 5,6 0,1 24 37 12 15 13 19 

Abbildung 5: Verhalten der GFR nach Kontrastmittelgabe (Iohexol) in Absolutzahlen 

GFR in % 

Patient Nr. 

200 

180 

160 

140 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

2 5 6 12 14 17 18 19 22 23 24 MW 

GFR Tag 0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 

GFR Tag 2 23 71 68 113 40 0,4 68 123 120 45 38 65 

Abbildung 6: Verhalten der GFR nach Kontrastmittelgabe (Iohexol) in %, Ausgangswert wird 

gleich 100 gesetzt 

- 31 -

3 Ergebnisse 

Trägt man das Delta GFR in % in Abhängigkeit von der GFR am Tag 0 (vor 

Kontrastmittelgabe) auf, so ergibt sich wiederum ein Trend dahingehend, dass 

mit fallender GFR am Tag 0 ein größeres Delta in Prozent verzeichnet werden 

kann, es ergibt sich aber kein statistisch signifikanter Unterschied (p>0,05) 

(Abbildung 7). 

Delta GFR (%) 

40 

20 

0 

-20 

-40 

-60 

-80 

-100 

-120 

20 

-60 

13 

0 10 20 30 40 50 60 

Delta GFR (%) 

-77 

-99,6 

- 32 - 

23 

-29 

-32 

-55 

-62 

GFR Tag 0 (ml/min/1,73m2) 

Abbildung 7: Delta GFR in Bezug zur GFR am Tag 0 vor Kontrastmittelgabe (Iohexol) 

-32


In der Iohexolgruppe wurden durchschnittlich 45 ± 26 ml Kontrastmittel 

verwendet. 

Tabelle 10: Applizierte Kontrastmittelmenge (Iohexol) in ml und Verhalten der GFR 

Patient Nr. 

Omnipaque® 

350 (ml) 

GFR Tag 0/2 

(ml/min/1,73m2) 

- 33 - 

Delta GFR 

(ml/min/1,73m2) 

2 75,5 24/5,6 -18,4 

5 30 35/25 -10 

6 84,5 51/35 -24 

12 23 23/26 +3 

14 38 14/5,6 -8,4 

17 56 24/0,1 -23,9 

18 77 35/24 -11 

19 55 30/37 +7 

22 15 10/12 +2 

23 38,5 33/15 -18 

24 6,5 35/13 -22 

Mittelwert 

45 

-10,51 

SD 

26,3 

10,54 

Median 

38,5 

-11

3 Ergebnisse 

Das entspricht einer Kontrastmittelgabe von 0,58 ±0,3 mmol/kg KG (vgl. Kapitel 

2.3.4.) 

Tabelle 11: Applizierte Kontrastmittelmenge (Iohexol) in mmol/kg KG und Verhalten der GFR 

Patient Nr. mmol/kg KG 

GFR Tag 0/2 

(ml/min/1,73m2) 

Delta GFR 

(ml/min/1,73m2) 

2 0,85 24/5,6 -18,4 

5 0,51 35/25 -10 

6 0,90 51/35 -24 

12 0,33 23/26 +3 

14 0,41 14/5,6 -8,4 

17 0,92 24/0,1 -23,9 

18 0,94 35/24 -11 

19 0,72 30/37 +7 

22 0,14 10/12 +2 

23 0,54 33/15 -18 

24 0,11 35/13 -22 

Mittelwert 

SD 

Median 

0,58 

0,3 

0,54 

- 34 - 

-10,51 

10,54 

-11 

Trägt man das Delta GFR in % von Tag 0 zu Tag 2 in Abhängigkeit von der 

applizierten Kontrastmittelmenge auf, so ergibt sich ein Trend dahingehend, 

dass mit steigender Menge ein größeres Delta gemessen werden kann. Auch 

hier besteht kein statistisch signifikanter Zusammenhang (p>0,05) (Abbildung 

8). 

Delta GFR (%) 

40 

20 

0 

20 

13 

23 

0 

-20 

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 

-40 

-60 

-80 

-100 

-120 

-62 

Delta GFR (%) 

-60 

-29 

-55 

Kontrastmittelmenge (mmol/kgKG) 

-77 

-32 -32 

Abbildung 8: Delta GFR in % in Abhängigkeit von der applizierten Kontrastmittelmenge in 

mmol/kg KG (Iohexol) 

-99,6

3.2 Serumkreatinin 

- 35 - 


Das mittlere Serumkreatinin innerhalb beider Gruppen betrug bei Studienbeginn 

3,2 ± 1.3 mg/dl. Da ein Anstieg erst verzögert nach dem Abfall der GFR zu 

erwarten war, wurde die Entwicklung des Serumkreatininwertes einen Tag 

länger als die GFR, also von Tag 0 auf Tag 3, beobachtet. 

Dabei stiegen die Werte für beide Gruppen zusammen auf 3,8 ± 2,1 mg/dl an. 

Innerhalb der Gadoliniumgruppe stieg das Serumkreatinin von anfangs 

3,3 ± 1,4 mg/dl auf 4,5 ± 2,4 mg/dl an, innerhalb der Iohexolgruppe von 

3,0 ± 1,2 mg/dl auf 3,3 ± 1,7 mg/dl. 

Damit stieg das Serumkreatinin in der Gadoliniumgruppe stärker als in der 

Iohexolgruppe, es wurde aber weder in den einzelnen Gruppen ein statistisch 

signifikanter Anstieg beobachtet (p>0,05 bei beiden Gruppen), noch war der 

Unterschied zwischen den Gruppen statistisch signifikant (p>0,05).

3 Ergebnisse 

3.2.1 Serumkreatinin innerhalb der Gadoliniumgruppe 

Tabelle 12: Verhalten des Serumkreatininwertes nach Kontrastmittelgabe (Gadolinium) von 

Tag 0 zu Tag 3 

. 

Krea Tag 0 

(mg/dl) 

Krea Tag 3 

(mg/dl) 

Delta Krea 

(mg/dl) 

Delta Krea 

(%) 

Patient 1 2,2 2,0 -0,2 -9 

Patient 3 4,3 4,5 0,2 5 

Patient 4 2,8 6,7 3,9 139 

Patient 8 5,7 8,9 3,2 56 

Patient 10 2,9 5,1 2,2 75 

Patient 11 2 1,9 -0,1 -15 

Patient 15 2,3 2,2 -0,1 5 

Patient 16 1,8 1,9 0,1 6 

Patient 20 4 5,4 1,4 26 

Patient 25 5,4 6,1 0,7 5 

Mittelwert 3,3 

4,5 

1,1 

SD 

1,4 

2,4 

1,5 

Median 2,9 

4,8 

0,5 

Serumkreatinin (mg/dl) 

10 

9 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

Patient Nr. 

1 3 4 8 10 11 15 16 20 25 MW 

Tag 0 2,2 4,3 2,8 5,7 2,9 2 2,3 1,8 4 5,4 3,3 

Tag 3 2 4,5 6,7 8,9 5,1 1,9 2,2 1,9 5,4 6,1 4,5 

Abbildung 9: Verhalten des Serumkreatininwertes in mg/dl nach Kontrastmittelgabe 

(Gadolinium) von Tag 0 zu Tag 3 

- 36 -

3.2.2 Serumkreatinin innerhalb der Iohexolgruppe 

- 37 - 


Tabelle 13: Verhalten des Serumkreatininwertes nach Kontrastmittelgabe (Iohexol) von Tag 0 

zu Tag 3 

Krea Tag 0 

(mg/dl) 

Krea Tag 3 

(mg/dl) 

Delta Krea 

(mg/dl) 

Delta Krea 

(%) 

Patient 2 2,2 3 0,8 36 

Patient 5 2,2 2,4 0,2 9 

Patient 6 2,3 0,9 -1,4 -61 

Patient 12 3,8 3 -0,8 -21 

Patient 14 5,1 6 0,9 20 

Patient 17 2 2,5 0,5 25 

Patient 18 1,7 2,5 0,8 47 

Patient 19 2,3 1,9 -0,4 -10 

Patient 22 3,7 2,6 -1,1 -30 

Patient 23 2,9 4,3 1,4 48 

Patient 24 5 6,7 1,7 34 

Mittelwert 

3,0 

3,3 

0,2 

SD 

1,2 

1,7 

1,0 

Median 

2,3 

2,6 

0,5 

Serumkreatinin (mg/dl) 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

Patient Nr. 

2 5 6 12 14 17 18 19 22 23 24 MW 

Tag 0 2,2 2,2 2,3 3,8 5,1 2 1,7 2,3 3,7 2,9 5 3 

Tag 3 3 2,4 0,9 3 6 2,5 2,5 1,9 2,6 4,3 6,7 3,3 

Abbildung 10: Verhalten des Serumkreatininwertes in mg/dl nach Kontrastmittelgabe (Iohexol) 

von Tag 0 zu Tag 2Hormone und Enzyme

3 Ergebnisse 

Zur weiteren Überprüfung der Nierenfunktion wurden die Hormone Renin, 

Angiotensin II und Endothelin aus Serum sowie das Enzym β-NAG aus 

Spontanurin bestimmt. Bei einigen Patienten konnte nicht für alle zu 

bestimmenden Werte Probenmaterial gewonnen werden. Außerdem 

unterliegen die Hormone einer Reihe von äußeren Störfaktoren bzgl. derer 

keine Standardbedingungen geschaffen werden konnten (vgl. Diskussion). Eine 

statistische Auswertung wurde daher nicht vorgenommen, weshalb hier nur 

eine tabellarische Auflistung der Werte erfolgen soll. 

Tabelle 14: Zusammengefasste Werte der Hormon- und Enzymbestimmungen in beiden 

Gruppen 

Hormon, Enzym Variable Gadolinium Iohexol 

Renin [ng/ml/h] 

Angiotensin II [pmol/l] 

Endothelin [pg/ml] 

NAG [U/l] 

Tag 0 

Tag 2 

Delta 

Tag 0 

Tag 2 

Delta 

Tag 0 

Tag 2 

Delta 

Tag 0 

Tag 2 

Delta 

- 38 - 

7,46±11,12 

5,79±6,00 

1,09±7,65 

29,23±30,61 

34,75±29,84 

5,52±15,57 

20,15±8,97 

21,03±7,24 

-0,41±10,99 

12,50±9,88 

20,33±14,93 

6,13±9,59 

12,12±10,20 

10,97±12,31 

-1,67±8,15 

40,55±38,96 

28,50±23,15 

-12,50±35,02 

17,60±5,46 

18,31±4,67 

0,71±4,50 

8,01±6,93 

18,52±17,27 

12,09±12,84

3.4 Ergebnisse der Hormon- und Enzymmessungen in der Iohexolgruppe 


Gadoliniumgruppe 

Tabelle 15: Ergebnisse der Hormon- und Enzymbestimmungen im Serum nach 

Kontrastmittelgabe (Gadolinium) von Tag 0 zu Tag 2 

Patient 1 

Patient 3 

Patient 4 

Patient 8 

Patient 10 

Patient 11 

Patient 15 

Patient 16 

Patient 20 

Patient 25 

Tag 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

Renin 

(ng/ml/h) 

0,67 

0,68 

3,25 

6,18 

29,65 

10,47 

0,08 

0,49 

26,62 

16,44 

4,99 

5,8 

6,28 

3,34 

0,19 

0,35 

0,54 

0,15 

2,3 

13,95 

- 39 - 

AngiotensinII 

(pmol/l) 

23,5 

20 

22 

55 

13,25 

14,25 

17,75 

21,5 

114,3 

102 

25,5 

21 

37,75 

66 

16,5 

14,5 

8 

12,5 

19,75 

20,75 

Endothelin 

(pg/ml) 

22,4 

14,7 

22,2 

25,1 

41,8 

17,2 

25,1 

35,7 

19,2 

22,3 

15,1 

14,9 

16,7 

20,9 

15,5 

20,1 

NAG (U/l) 

25,9 

50,9 

8,9 

10,6 

26,6 

25,8 

11,5 

17,5 

3,8 

16 

0,6 

n.n. 

5,4 

4,9 

17,3 

16,6

3 Ergebnisse 


Iohexolgruppe 

Tabelle 16: Ergebnisse der Hormon- und Enzymbestimmungen im Serum nach 

Kontrastmittelgabe (Iohexol) von Tag 0 zu Tag 2 

Patient 2 

Patient 5 

Patient 6 

Patient 12 

Patient 14 

Patient 17 

Patient 18 

Patient 19 

Patient 22 

Patient 23 

Patient 24 

Tag 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

0 

2 

Renin 

(ng/ml/h) 

0,56 

1,85 

17,36 

35,44 

12,39 

8,67 

13,87 

4,55 

11,6 

16,12 

10,4 

4,86 

0,72 

0,89 

0,61 

0,43 

9,1 

7,32 

22,16 

29,58 

34,5 

- 40 - 

Angiotensin II 

(pmol/l) 

19,5 

14,5 

72.75 

77,5 

73,5 

64 

129 

18 

18,75 

21,25 

8,75 

11,5 

16,25 

16 

15 

12,5 

18,25 

18,75 

33,75 

31 

Endothelin 

(pg/ml) 

25,8 

19 

21,5 

16,8 

21,8 

20,7 

14 

21 

15 

21,8 

10,5 

12,6 

17,5 

20,4 

15,3 

17,8 

24,1 

24,4 

NAG (U/l) 

6,9 

30,5 

1,9 

18,9 

23,1 

56,6 

7,4 

6,2 

2,4 

4 

2,7 

6,6 

8,7 

27 

11 

11 

5,9

4 Diskussion 

4.1 GFR 

4.1.1 Methodik: Bestimmung der GFR mit dem Renalyzer PRX90, Provalid 

AB, Lund, Schweden 

Die Iohexol-Clearance stellt eine einfache und genaue Methode zur 

Bestimmung der GFR dar [2, 22, 27, 73, 78, 96]. Besonders im Rahmen dieser 

Studie bot sich die Methode an, da alle Patienten für die Angiographie sowieso 

Kontrastmittel erhielten [8]. Auch wenn zweierlei röntgendichte Materialien 

eingesetzt wurden, waren Interferenzen bei der Messung aufgrund der 

spezifischen Anregung durch die Americium 241- Quellen nicht zu erwarten. 

Brillet et al wiesen nach, dass die Ausscheidung von Diatrizoate, einem 

jodhaltigen Kontrastmittel, durch vorherige Applikation von GD-DOTA nicht 

beeinträchtigt wird [11]. 

In Studien konnte gezeigt werden, dass die Genauigkeit der Methode 

derjenigen einer Inulin-Clearance entspricht, die als der Goldstandard 

betrachtet werden darf [28, 29, 30, 31, 62]. Im Gegensatz zur Kreatinin- 

Clearance und zur Bestimmung der Clearance anhand des 

Serumkreatininwertes mit der Formel nach Cockcroft und Gault [19], wird die 

Iohexol-Clearance wenig von Störfaktoren beeinflusst. 

Die Kreatinin-Clearance wird bei erhöhten Serumkreatininwerten >2,0 mg/dl 

überschätzt, da hier eine zusätzliche tubuläre Sekretion sowie eine intestinale 

Ausscheidung des Kreatinins stattfindet. Bei der Berechnung der Clearance mit 

Hilfe der Formel nach Cockcroft und Gault [19] wird diese bei übergewichtigen 

und ödematösen Patienten überschätzt. Damit stellen diese Methoden keine 

gute Alternative dar, wenn die GFR genau bestimmt werden soll. 

- 41 -

4 Diskussion 

Auch bei niereninsuffizienten Patienten bleibt die Iohexol-Clearance genau [27, 

28, 29]. Sie ist dabei einfacher durchzuführen als die Inulin-Clearance, da hier 

nur eine einzelne Bolusinjektion Iohexol nötig ist. Die Inulin-Clearance erfordert 

dagegen eine Dauerinfusion Inulin und einen zusätzlichen Sammelurin. 

Es konnte außerdem gezeigt werden, dass bei der Iohexol-Clearance die 

3-Punkt-Messung mit 3 Blutentnahmen nach Kontrastmittelgabe nicht genauer 

ist als eine 2-Punkt-Messung mit nur 2 Blutentnahmen, solange der Abstand 

zwischen den Blutentnahmen groß genug ist [27, 30, 96]. Der erforderliche 

Zeitabstand zwischen den Blutentnahmen wurde in unserer Studie anhand der 

zu erwartenden Clearance mit Hilfe der Formel nach Cockcroft und Gault [19] 

abgeschätzt. 

Der Einfluss der zur Messung erforderlichen Menge an Iohexol von 10 ml auf 

die Nierenfunktion kann vernachlässigt werden [96]. Allerdings ist auch schon 

bei diesen geringen Dosen ein Anstieg der Nierenretentionswerte beobachtet 

worden [94], was dafür spricht, für weitere Studien eine alternative 

Messmethode zur Bestimmung der GFR zu wählen. 

4.1.2 Ergebnisse 

In unserer Studie konnte kein statistisch signifikanter Vorteil in der Anwendung 

von Gadolinium als Kontrastmittel für Angiographien bei Patienten mit 

vorbestehender Niereninsuffizienz nachgewiesen werden. Die Patienten in der 

Gadoliniumgruppe schnitten tendenziell schlechter ab als diejenigen in der 

Iohexolgruppe (vgl. Ergebnisse). Dabei muss berücksichtigt werden, dass die 

GFR am Tag 0 in der Iohexolgruppe etwas geringer war als in der 

Gadoliniumgruppe, allerdings nicht in signifikantem Ausmaß (p>0,05): 

GFR Tag 0 Iohexol 28,5 ± 11,3 ml/min/1,73m 2 versus GFR Tag 0 Gadolinium 

33,6 ± 20,8 ml/min/1,73m 2 . Die Inzidenz für akutes kontrastmittelinduziertes 

Nierenversagen, definiert als Abfall der GFR >50% innerhalb von 48 Stunden 

nach Kontrastmittelgabe, lag in beiden Gruppen bei 50%. Kein Patient musste 

nach der Untersuchung dialysiert werden. 

- 42 -

- 43 - 

4.1 GFR 

Betrachtet man die Medikamentengabe, so lassen sich zwischen den Gruppen 

keine Unterschiede finden, die den Ausgang hätten beeinflussen können. 

Insbesondere bei den Diuretika und ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten 

unterschieden sich die beiden Gruppen nicht. 

Es nahmen insgesamt 10 Patienten mit Diabetes mellitus an der Studie teil. Die 

Diabetiker in der Gadoliniumgruppe (n=6) zeigten einen höheren Abfall der 

GFR als diejenigen in der Iohexolgruppe (n=4): 

∆GFR -24,0 ± 10,7 ml/min/1,73m 2 in der Gadoliniumgruppe versus 

∆GFR -6,3 ± 13,8 ml/min/1,73m 2 in der Iohexolgruppe. Das erscheint umso 

bemerkenswerter, als die GFR am Tag 0 bei den Diabetikern in der 

Gadoliniumgruppe etwas höher war als bei Diabetikern in der Iohexolgruppe: 

GFR Tag 0 Gadolinium 34,8 ± 24,2 ml/min/1,73m 2 versus 

GFR Tag 0 Iohexol 31,5 ± 16,9 ml/min/1,73m 2 . Es muss jedoch die 

unterschiedliche Anzahl an Diabetikern in den beiden Gruppen berücksichtigt 

werden, die bei einer geringen Fallzahl stark ins Gewicht fallen kann. 

Gadolinium wird bezüglich seines Nebenwirkungsprofils sehr günstig 

eingeschätzt. Die Rate an Unverträglichkeitsreaktionen durch Gadolinium lag 

bei vorklinischen Studien in Europa und Japan bei 0,63% [71, 72], in den USA 

bei 19,9% [35]. Je nach Definition fallen in der Literatur die Angaben über die 

Inzidenz an Unverträglichkeitsreaktionen unterschiedlich aus. Murphy et al [69] 

berichten von einer Inzidenz von 0,17% bei einer Studie mit 21000 Patienten. 

Niendorf beobachtete eine Unverträglichkeitsreaktion in 1-2% [72], Nelson wies 

für Gd-DTPA eine Inzidenz von 2,2% bei langsamer Injektion und bis zu 2,9% 

bei schneller Injektion nach [70]. Patienten mit einer Unverträglichkeitsreaktion 

auf MR-Kontrastmittel in der Anamnese wiesen bei nachfolgender Exposition 

mit Gd-DTPA in 21,3% wieder eine Reaktion auf [70], bei Patienten mit 

Reaktionen auf jodhaltiges Kontrastmittel lag die Rate für eine erneute Reaktion 

bei Gabe von Gd-DTPA zwischen 2,6% [72] und 6,3% [70]. Damit scheint eine 

Kreuzreaktion zwischen den Kontrastmitteln möglich [69]. 

In 0,01% wurden schwere anaphylaktische Reaktionen beobachtet [69], die 

Rate an schweren anaphylaktischen Reaktionen bei jodhaltigen niedrig

4 Diskussion 

osmolaren Kontrastmitteln ist mit 0,031% beschrieben [17]. Bisher ist nur ein 

Todesfall nach Gadoliniumgabe beschrieben [50]. Während unserer Studie 

wurden keine Unverträglichkeitsreaktionen beobachtet, wenige Patienten 

berichteten auf Nachfrage von einem leichten Wärmegefühl. Insgesamt weist 

Gadolinium damit ein geringes Risiko für Unverträglichkeitsreaktionen auf. 

Mittlerweile liegen jedoch diverse Fallbeschreibungen von allergischen 

Reaktionen, akuter Pankreatitis oder akutem Nierenversagen nach 

Gadoliniumgabe vor [32, 69, 85, 98, 111]. 

In einem Bericht von Schenker et al [85] entwickelte eine Patientin mit 

vorbestehender Niereninsuffizienz (Serumkreatinin 3,8 mg/dl), bei der eine 

Angiographie der Iliakalgefäße mit Stentimplantation mittels Gadolinium 

durchgeführt worden war, nach 6 Stunden eine akute Pankreatitis. Im weiteren 

Verlauf wurde die Patientin bei neu aufgetretenem akutem Nierenversagen und 

Lungenödem vorübergehend intensivpflichtig. Anhand des Urinsediments 

wurden bei dieser Patientin Hinweise auf eine akute Tubulusnekrose gefunden. 

Die Patientin benötigte keine Hämodialyse. Die Autoren machen keine Angaben 

zu der verwendeten Kontrastmitteldosis. Auch Terzi et al [100] berichten von 

einem Fall von akuter Pankreatitis nach Gadoliniumgabe. 

Kritisch muss der Einfluss von Gadolinium auf die Nierenfunktion gesehen 

werden. 

In Tierversuchen wurde der direkte Einfluss von Gadolinium-Chelatkomplexen 

auf die Nierenfunktion untersucht [11, 12, 46]. Dabei zeigte sich, dass Gd- 

Chelate zu einer Vakuolenbildung in den proximalen Tubuluszellen und zu einer 

erhöhten Ausscheidung an tubulären Urinenzymen führen können, 

insbesondere bei vorliegender Dehydratation [11, 97, 106]. Hier unterscheidet 

sich Gadolinium nicht von herkömmlichen Röntgenkontrastmitteln, die neben 

einer Störung der Natriumreabsorption auch zu einer tubulären Obstruktion 

führen [20]. Es resultiert eine Zunahme der Proteinurie sowie eine vermehrte 

Harnsäure- und Oxalatauscheidung durch Störungen der Reabsorption. 

Histologisch kann auch bei den konventionellen Kontrastmitteln eine tubuläre 

Vakuolisierung nachgewiesen werden („osmotische Vakuolisierung“) [68]. 

- 44 -

- 45 - 

4.1 GFR 

Außerdem werden auch hier nach Applikation vermehrt tubuläre Enzyme wie 

AAP (Alaninaminopeptidase), GGT (Gamma-Glutamyl-Transpeptidase) und 

NAG im Urin gefunden. Diese Beobachtung konnte von uns bestätigt werden. 

Sowohl in der Gadoliniumgruppe als auch in der Iohexolgruppe stieg die 

Ausscheidung von NAG mit dem Urin an. 

Brillet et al [11] untersuchten in einem in-vivo Versuch bei einseitig 

nephrektomierten Ratten die Auswirkungen von Gd-DTPA und Gd-DOTA, zwei 

0,5 molaren Lösungen, auf die Nierenfunktion. Dabei zeigte sich ein 

Unterschied zwischen den beiden Chelaten: Gd-DOTA bewirkte keine 

Änderung des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance, bei Gd-DTPA trat 

ein signifikanter Abfall der Kreatinin-Clearance, sowie ein signifikanter Anstieg 

des Serumkreatinins auf. Diese Beobachtung legt nahe, dass Unterschiede 

zwischen den Gadolinium-Chelatkomplexen hinsichtlich ihrer Nephrotoxizität 

bestehen, die mit der unterschiedlichen Osmolalität zusammenhängen können 

[6]. Gd-DOTA hat eine Osmolalität von 1300 mosm/kg H2O, Gd-DTPA von 1900 

mosm/kg H2O. Damit liegen beide Kontrastmittel bezüglich ihrer Osmolalität 

über den gebräuchlichen jodhaltigen Kontrastmitteln (520-820 mosm/kg H2O). 

Der Einfluss der Osmolarität in der Entstehung des kontrastmittelinduzierten 

Nierenversagens ist in verschiedenen Studien untersucht [4, 84]. Durch die 

osmotische Belastung kommt es zu einer verstärkten tubulären Aktivität mit 

Verbrauch von ATP und Adenosinausschüttung [79]. Dies führt zu 

hämodynamischen Veränderungen in der Niere. Der renale Blutfluss und die 

GFR sinken, was auf eine Vasokonstriktion des Vas afferens sowie eine 

Beeinflussung der mesangialen Kontraktionen zurückzuführen ist [7]. Diese 

Hypothese wird durch tierexperimentelle Untersuchungen gestützt, die eine 

deutliche Verstärkung der Nephrotoxizität von konventionellen Kontrastmitteln 

nach Applikation vasokonstringierender Substanzen nachwiesen [10, 15, 26, 

42]. 

Der Einfluß von 0,5 molarem Gadolinium auf die GFR wurde in 2 weiteren 

tierexperimentellen Studien untersucht [11, 23]. Brillet et al konnten nach 

intraaortaler Injektion von 1,5 ml Gd-DTPA bzw. 2,6 ml Diatrizoate, einem

4 Diskussion 

jodhaltigen Kontrastmittel, keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 

Reduktion der Kreatinin-Clearance nachweisen: 50% versus 67%. 

Elmståhl et al [23] untersuchten die GFR bei linksseitig nephrektomierten 

Schweinen, denen 3 ml/kg verschiedener Kontrastmittellösungen bzw. 

physiologische Kochsalzlösung in die rechte Nierenarterie injiziert wurden. Es 

wurde die Halbwertszeit im Plasma der verschiedenen Kontrastmittel als 

Parameter für die GFR bestimmt. Die Schweine, die Kochsalzlösung 

bekommen hatten, erhielten zur GFR-Messung zusätzlich 0,15 ml Iohexol pro 

kg. Es zeigte sich eine 25-fach verlängerte Plasmahalbwertszeit für Gd-DTPA 

im Vergleich zu der Plasmahalbwertszeit der kleinen Menge Iohexol, die in der 

Kochsalzgruppe zur GFR-Bestimmung gegeben worden war, was darauf 

schließen lässt, dass die GFR durch das Gd-DTPA herabgesetzt wurde. Die 

Gabe von Gadodiamide hatte einen Anstieg der Plasmahalbwertszeit um 92% 

zur Folge, Iohexol in einer Konzentration von 190 mg/ml, das äquimolar zu 

Gadodiamide ist, verlängerte die Plasmahalbwertszeit um 34%. 

Bemerkenswerterweise hatte Iohexol in einer Konzentration von 70 mg/ml, mit 

dem ein Röntgenkontrast wie mit 0,5 molarem gadoliniumhaltigem 

Kontrastmittel erzielt werden kann, den gleichen Effekt auf die GFR wie die 

Kochsalzlösung. Alle nachgewiesenen Unterschiede zwischen den 

Kontrastmitteln waren statistisch signifikant. Die Autoren kommen zu dem 

Schluss, dass Gadolinium nephrotoxischer ist als niedrige Dosen Iohexol. 

Bisher sind in einigen Studien Angiographien bei niereninsuffizienten Patienten 

mit 0,5 molaren gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln durchgeführt worden. Dabei 

wurde in den meisten Fällen kein Anstieg des Serumkreatinins bzw. kein Abfall 

der GFR im Anschluss an die Untersuchung beobachtet [55, 58, 65, 74, 86, 92, 

107, 108]. Allerdings sind bei diesen Untersuchungen immer nur kleine Mengen 

Gadolinium verwendet worden, in der Regel ≤ 0,3 mmol/kg KG [58, 65, 86, 93]. 

Außerdem wurden nur 0,5 molare Lösungen eingesetzt. 

Prince et al erfassten retrospektiv die Auswirkungen von Dosen bis zu 0,4 

mmol/kgKG unterschiedlicher 0,5 molarer Gadoliniumchelate bei MR- 

Angiographien von niereninsuffizienten Patienten im Vergleich zur Auswirkung 

- 46 -

- 47 - 

4.1 GFR 

von jodhaltigen Kontrastmitteln bei denselben Patienten [82]. Dabei wurde das 

Serumkreatinin als Marker herangezogen. Es zeigte sich kein Anstieg des 

Serumkreatinins innerhalb von 2 Tagen nach Gabe von Gadolinium 

(∆ – 0,07 mg/dl), wohl aber ein Anstieg nach Gabe konventioneller 

Kontrastmittel (∆ + 0,35 mg/dl). 

Gemmete et al untersuchten die Auswirkungen von hohen Dosen Gadodiamid, 

einer 0,5 molaren Lösung, bei niereninsuffizienten Patienten, die eine 

Angiographie erhielten [33]. Dabei wurden zwischen 80 bis 440 ml Gadodiamid 

mit einer Konzentration von 287 mg/ml verwendet, was bei einem 

Körpergewicht von 75 kg einer Dosis von 0,5–2,9 mmol/kg KG entspricht [75]. 

4 Patienten erhielten zusätzlich eine kleine Menge Iohexol (< 20ml). Dabei 

stieg das Serumkreatinin bei 3 der 20 untersuchten Patienten (15%) um 0,6 

mg/dl bis 1,0 mg/dl an, bei 5 Patienten (25%) stieg das Serumkreatinin um 

mehr als 1,5 mg/dl an. 3 dieser 8 Patienten bekamen ein Nierenversagen, das 

die Autoren auf die Grunderkrankung bzw eine Fettembolie nach 

Stentimplantation in der Nierenarterie zurückführten. Es werden keine 

Aussagen darüber gemacht, in wieweit der Serumkreatininanstieg mit der 

verabreichten Kontrastmittelmenge korreliert, bzw. welche Patienten zusätzlich 

Iohexol erhalten hatten. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die 

intraarterielle Verwendung von hohen Dosen Gadolinium zu einer niedrigen 

Rate an kontrastmittelinduziertem Nierenversagen bei niereninsuffizienten 

Patienten führt, was aus der Datenlage nicht unbedingt nachvollziehbar ist. Es 

zeigt sich ein relativ unkritischer Umgang mit Gadolinium im Einsatz bei 

niereninsuffizienten Patienten, wie er auch bei der Einführung der nicht 

ionischen, niedrig molaren Kontrastmittel zu beobachten war. 

Gemery et al berichten von einem Fall von akutem Nierenversagen nach einer 

Angiographie mit Gadolinium [32]. Die Patientin hatte eine vorbestehende 

Niereninsuffizienz mit Serumkreatininwerten zwischen 3,5–4 mg/dl, 

wahrscheinlich auf dem Boden eines Diabetes mellitus. Verwendet wurde 

Gadoteridol (Prohance®, Bracco Diagnostics, Princeton, NJ), eine 0,5 molare 

Lösung. Es wurden 80 ml Lösung verwendet, was einer Dosierung von

4 Diskussion 

0,44 mmol/kg KG entspricht. Darunter stieg das Serumkreatinin am vierten Tag 

nach der Untersuchung auf bis zu 9,3 mg/ml, das Urinsediment wies 

pathologische Bestandteile auf, die mit einer akuten Tubulusnekrose vereinbar 

waren. Innerhalb von 2 Wochen gingen die Serumkreatininwerte wieder auf 

3,5–4 mg/dl zurück. Die Autoren betonen, dass keine anderen äußeren 

Faktoren außer der Gadoliniumapplikation für die akute Verschlechterung der 

Nierenfunktion angeschuldigt werden können und kommen zu dem Schluss, 

dass bei niereninsuffizienten Patienten speziell mit vorbestehendem Diabetes 

mellitus höhere Dosen Gadolinium (> 0,3 mmol/kg KG) mit Vorsicht eingesetzt 

werden sollten. 

Tombach et al [100, 102] untersuchten erstmals die pharmakodynamischen 

Auswirkungen von 1 molarem Gadobutrol. Dabei erhielten nierengesunde 

Patienten Dosen bis zu 0,5 mmol/kg KG, die damit über der bisher 

zugelassenen Menge von 0,3 mmol/kg KG lagen. Niereninsuffiziente Patienten 

bekamen Dosen bis zu 0,3 mmol/kg KG, was der zugelassenen Menge 

entspricht. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass Gadobutrol in dieser Dosis selbst 

bei dialysepflichtigen Patienten ohne Bedenken angewandt werden kann. In 

Anbetracht der Tatsache, dass Gadobutrol vollständig hämodialysabel ist [60, 

101], stellen Patienten, die sowieso schon dialysepflichtig sind, allerdings auch 

nicht die Risikoklientel dar. 

Es konnte nachgewiesen werden, dass die jetzt üblichen niedrig osmolaren 

Kontrastmittel zu einer weniger ausgeprägten Verschlechterung der 

Nierenfunktion führen als ihre Vorgänger [4, 83]. Dabei muss berücksichtigt 

werden, dass selbst die neuen „niedrig osmolaren“ Kontrastmittel mit 

durchschnittlich 600 mosm/l deutlich hyperosmolar gegenüber Blut sind 

(Iohexol: 285-783 mosm/kg). Insbesondere gilt das auch für gadoliniumhaltige 

Lösungen. Das neue 1 molare Gadovist® liegt bei 1603 mosm/kg H2O, ältere 

0,5 molare Lösungen liegen zwischen 1300 bis 1900 mosm/kg H2O (vgl oben). 

Damit muss zumindest vor diesem Hintergrund der nephroprotektive Wert von 

Gadolinium in Frage gestellt werden. 

- 48 -

- 49 - 

4.1 GFR 

Auch die längere Verweildauer von Gadolinium bei niereninsuffizienten 

Patienten trägt zu dessen Nephrotoxizität bei. Da Gadolinium fast zu 100% über 

die Nieren ausgeschieden wird, beeinflusst die Nierenfunktion entscheidend die 

Halbwertszeit. Bei Niereninsuffizienz steigt die HWZ von Gadoliniumchelaten 

auf bis zu 30 Stunden [1]. Schuhmann-Giampieri et al [88] und Krestin et al [59] 

untersuchten die Pharmakokinetik von Gd-DTPA bei Patienten mit chronischer 

Niereninsuffizienz und einer GFR zwischen 7,2-70,0 ml/min (Median 

25,4 ml/min). 0,1 mmol/kg KG GD-DTPA wurden als Einzeldosis intravenös 

verabreicht und in den folgenden 5 Tagen der Gd-DTPA-Spiegel im Serum 

bestimmt sowie für 2 Tage Urin und Fäzes gesammelt und auf die enthaltene 

Menge Gd-DTPA untersucht. Es konnte ein signifikanter proportionaler 

Zusammenhang zwischen der Kreatinin-Clearance der Patienten und der 

Gd-DTPA-Clearance nachgewiesen werden. Mit fallender Kreatinin-Clearance 

fiel auch die Gd-DTPA-Clearance im gleichen Maß. Die Halbwertszeit stieg 

dabei im beobachteten Kollektiv auf bis zu 10 Stunden. Es konnten dabei 

weiterhin fast 100% der verabreichten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Bei 

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

4 Diskussion 

Effekt wurde sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen [14, 81, 95, 103, 

104, 109]. Freie Metallionen wie Gd3+ können mit intrazellulären Enzymen und 

Zellmembranen reagieren. In Studien zeigte sich eine spezifische Aufnahme in 

Leber, Milz und Knochen in Form von Kolloiden [18, 102], ohne dass jedoch im 

weiteren Verlauf eine Toxizität nachgewiesen werden konnte. 

In Tierversuchen zeigte sich, dass die Stabilität der Chelatkomplexe auch vom 

umgebenden Milieu und dem jeweiligen Chelatpartner beeinflusst wird. Hier 

erwies sich Gd-DOTA als stabiler im Vergleich zu Gd-DTPA [70,105]. Freies 

Gadolinium selbst besitzt eine HWZ von mehreren Wochen [52] und ist 

erwiesenermaßen zelltoxisch. 

Diese Beobachtungen legen nahe, dass sich Gadolinium in seiner Wirkung auf 

die Niere nicht grundsätzlich von konventionellen Röntgenkontrastmitteln 

unterscheidet und damit nicht per se eine geringere Nephrotoxizität postuliert 

werden kann. Entscheidend ist auch hier die Dosierung, die wiederum vor dem 

Hintergrund der Bildqualität betrachtet werden muss. 

4.2 Bildqualität 

Beim Vergleich der Nephrotoxizität verschiedener Kontrastmittel muss die 

Frage gestellt werden: Welche nephrotoxischen Effekte zeigen 

Kontrastmitteldosen des jeweiligen Kontrastmittels, die die gleiche 

diagnostische Aussagekraft haben? 

Aufgrund seiner Röntgendichte (vgl. Einleitung) kann Gadolinium auch als 

Röntgenkontrastmittel eingesetzt werden. Dabei beeinflussen verschiedene 

chemische Eigenschaften die Bildqualität. Die Absorption von Röntgenstrahlen 

nimmt mit zunehmender Massenzahl in der dritte Potenz zu [38], fällt jedoch 

andererseits mit steigender Energie (keV) des einzelnen Photons. Ausnahmen 

sind die k-edges des Mediums. Gadolinium besitzt mit 64 eine höhere 

Massenzahl und einen höheren k-edge (52 keV) als Jod, das eine Massenzahl 

von 53 und einen k-edge von 33 keV besitzt. Dadurch können theoretisch für 

Gadolinium höhere Kilovoltlevel (ca. 96 kVp) bei der Aufnahme verwendet 

werden als bei jodhaltigen Kontrastmitteln (ca. 73 kVp), ohne dass daraus ein 

- 50 -

- 51 - 

4.2 Bildqualität 

Verlust im Kontrast entsteht [16, 91, 95, 112]. Cardinal et al wiesen in einer 

Studie nach, dass die Absorption von Röntgenstrahlen durch Gadolinium bei 

einer Röhrenspannung zwischen 80 – 110 kV fast konstant bleibt [16]. 

Spinosa et al beschreiben in einem Abstract, dass die beste Bildqualität bei der 

Verwendung von Gadolinium mit einer Röhrenspannung von 96 kV entsteht. 

Bei optimalem Verhältnis zwischen höherer Röhrenspannung und leicht 

erhöhter Dosis, um einen besseren Umgebungskontrast zu erhalten, kann eine 

Reduktion der Strahlendosis um ca. 10% im Vergleich zu herkömmlichen 

Kontrastmittel erzielt werden [91]. Allerdings wird selbst unter optimaler 

Einstellung bei der Verwendung gleicher Kontrastmittelvolumina mit Gadolinium 

nur ein Kontrast erzielt, der einer Jodkonzentration von 37,5-75,0 mg/ml 

entspricht (ca. ⅛ bis ¼ der normalen Konzentration) [95]. Das bestätigen auch 

andere Studien [76, 91]. Nyman et al [75] und Schmitz et al [87] konnten in CT- 

Messungen zeigen, dass die Absorption von 0,5 molaren Gadoliniumchelaten 

bei 80 kV der einer 95-97 mg/ml Jodlösung entspricht. Bei 120 kV wurden in 

CT-Messungen gezeigt, dass Komplexe mit 3 Jodatomen 1,6 bis 1,7-mal so 

stark absorbieren wie Gadoliniumchelate. Das bedeutet, dass bei dieser 

Röhrenspannung Jod in Konzentrationen von 106-117 mg/ml gleich stark 

absorbiert wie 0,5 molares Gadolinium [34, 75, 87]. 

Die Röntgenabsorption eines Kontrastmittels hängt auch von der Anzahl der 

enthaltenen röntgendichten Atome ab. Sowohl Gadolinium als auch Jod werden 

als Komplexe in Kontrastmittel eingesetzt, wobei bei Gadolinium nur ein Atom 

pro Komplex vorliegt, bei Jod jedoch drei. Das bedeutet, dass in einer 

0,5 molaren Gadoliniumlösung ebenso viele röntgendichte Atome enthalten 

sind wie in einer Jodlösung mit einer Konzentration von 63 mg/ml. Das 

entspricht 17-21% der normalen Konzentration. Geht man davon aus, dass das 

Jodatom bzw. das Gadoliniumion das nephrotoxische Agens ist, müssten bei 

Vergleichen bezüglich der Nephrotoxizität Jodlösungen mit sehr viel niedrigerer 

Konzentration eingesetzt werden.

4 Diskussion 

Aus dem gleichen Grund müssen höhere Mengen an Gadolinium eingesetzt 

werden, um die gleiche Bildqualität zu erreichen, was in den meisten Studien 

bisher nicht erfolgte. 

Kalinowsky et al [51] setzten erstmals das 1 molare Gadobutrol (Gadovist®, 

Schering) in einer Studie über die diagnostische Aussagekraft von Gadobutrol 

im Vergleich zu jodhaltigem, nichtionischem Kontrastmittel (Ultravist® 300, 

Schering) bzw. 0,5 molarem Gadolinium-DTPA (Magnevist®, Schering) bei 

Schweinen ein. Die Kontrastmittelvolumina und Injektionsparameter waren bei 

allen 3 Kontrastmitteln gleich, wobei die Autoren keine Aussage über die 

tatsächlich eingesetzten Mengen machen. Es wurden sowohl unselektive 

Gefäßdarstellungen (Aorta thoracica ascendens/descendens, Aorta 

abdominalis, Arteriae iliacae) sowie selektiv die Karotiden, Truncus coeliacus, 

A. mesenterica superior, die Nierenarterien und die Arteriae femorales 

dargestellt. Die Bilder wurden unabhängig von 3 Radiologen ausgewertet und 

mit einem Standarddensitometer gemessen. Die Bildqualität differierte 

erwartungsgemäß stark zwischen dem 0,5 molaren Gadopentetat und dem 

1 molaren Gadobutrol. Trotzdem wurden auch mit Gadobutrol bei unselektiven 

Gefäßdarstellungen nur in 64% diagnostisch verwertbare Bilder erreicht, 

gegenüber 90% bei Iopromid. Die selektiven Gefäßdarstellungen lieferten 

bessere Ergebnisse, obwohl auch hier der Kontrast schlechter war, 

insbesondere bei intraabdominellen Gefäßen. Die Densitometrie ergab für alle 

Darstellungen signifikante Kontrastunterschiede zwischen Iopromid und 

Gadobutrol, das ein Drittel der Dichte von Iopromid erreichte. Geht man davon 

aus, dass für die Angiographien übliche Mengen an Iopromid und gleiche 

Volumina Gadobutrol eingesetzt wurden, so entsprechen die verwendeten 

Volumina an Gadobutrol einem Vielfachen der zugelassenen Dosis. Trotzdem 

konnten mit Gadobutrol nicht die gleiche Bildqualität erzielt werden. 

Die Unterschiede des erreichbaren Kontrastes in unterschiedlichen 

Körperregionen wurden auch in anderen Studien bestätigt [38, 54, 86] 

In unserer Studie setzten die Untersucher die jeweils individuell notwendige 

Menge an Kontrastmittel ein, um bei den einzelnen Patienten diagnostisch 

- 52 -

- 53 - 

4.3 Hormone und Enzyme 

aussagekräftige Bilder zu erhalten, was höhere Dosen an Gadolinium 

erforderte, als die offiziell zugelassenen 0,3 mmol/kg KG. Die 

Kontrastmittelmengen bewegten sich bei uns in der Gadoliniumgruppe 

zwischen 23 bis 84 ml (Mittelwert 43,5 ± 18,3 ml), was 0,34 bis 0,9 mmol/kg KG 

(Mittelwert 0,6 ± 0,2 mmol/kg KG) entspricht. Bei einem adipösen Patienten 

(BMI=30,8) konnte die gewünschte Untersuchung mit Gadolinium nicht 

durchgeführt werden, da die Bildqualität auch mit dem verwendeten 1 molaren 

Gadobutrol zu schlecht war. Der Patient musste aus der Studie ausgeschlossen 

werden. 

Nicht zuletzt muss der Kostenaspekt berücksichtigt werden. Gadolinium ist etwa 

6mal so teuer wie konventionelle jodhaltige Kontrastmittel. Diese Kosten 

könnten durch verkürzte Liegezeiten der Patienten aufgrund einer geringeren 

Inzidenz an postexpositionellen Komplikationen ausgeglichen werden, was 

jedoch durch unsere Studie zumindest in Frage gestellt wird. 

Allerdings muss die geringe Anzahl an Patienten berücksichtigt werden. Aus 

unseren Ergebnissen lassen sich lediglich Trends ablesen, die jedoch in 

Einklang mit den jetzt öfter beschriebenen Bedenken gegenüber einem 

kritiklosen Einsatz von Gadolinium bei niereninsuffizienten Patienten 

insbesondere in höheren Dosen stehen. Als erster prospektiver, randomisierter 

Studie kommt unserer Untersuchung eher Pilotcharakter zu. Um zu 

abschließenden Ergebnissen zu kommen sind weitere Untersuchungen nötig. 


4.3.1 Renin 

Der Testsatz RENIN MAIA von BioChem erfasst ohne Verdünnung einen 

Messbereich von 0,033 bis 25 ng/ml. Die Sensitivität ist definiert als der kleinste 

von Null unterscheidbare Wert und liegt dabei für diesen Assay bei 0,033 ng/ml. 

Die Spezifität wurde geprüft, indem zu messenden Plasmaproben potenziell 

kreuzreagierende Substanzen zugesetzt wurden. Die Kreuzreaktion wurde nach

4 Diskussion 

Abraham (x/y × 100) berechnet, wobei x und y die Menge von Angiotensin I und 

der kreuzreagierenden Substanz sind, die die Bindung um 50 % reduziert. 

Das Renin-Angiotensin-System stellt eine hormonelle Kaskade dar, die von 

verschiedenen Faktoren beeinflusst wird. Die Reninausschüttung ist erhöht 

während der Schwangerschaft, bei Hyponatriämie, in aufrechter Haltung und 

unter Einnahme diverser Medikamente: Diuretika, orale Kontrazeptiva, 

Adrenalin, Vasodilatatoren, Spironolacton, Progesteron u.a.). Die 

Reninausschüttung ist erniedrigt bei liegender Position, Hypernatriämie, 

höherem Lebensalter und unter Einnahme von L-DOPA, α-Methyl-DOPA, 

Propanolol, Reserpin, Clonidin u.a. Außerdem unterliegt die Reninaktivität einer 

zirkadianen Rhythmik mit Spitzenwerten am Morgen. Da bei dieser Studie keine 

einheitlichen Voraussetzungen bzgl dieser Faktoren bei den Patienten 

hergestellt werden konnten, wurde auf eine weitergehende Auswertung der 

Ergebnisse verzichtet. 

4.3.2 Angiotensin II 

Die Sensitivität des Assays Angiotensin II-RIA von DRG Diagnostics liegt bei 2 

Standardabweichungen vom Nullstandard und damit bei 0,93 pmol/l. Die 

Spezifität des Assays wurde wiederum mit der Abraham-Methode bestimmt. 

Angiotensin II entsteht im Rahmen des Renin-Angiotensin-Systems aus Angiotensin 

I durch das Angiotensin converting enzyme (ACE). Da die Entstehung 

von Angiotensin I wiederum von Renin gesteuert wird, unterliegt die Angiotensin 

II-Aktivität den gleichen äußeren Einflüssen wie die Plasmareninaktivität. 

4.3.3 Endothelin 

Endothelin ist ein vasokonstringierendes Hormon, das nach Kontrastmittelapplikation 

vermehrt nachgewiesen werden kann [20, 43]. Durch 

tierexperimentelle Studien konnte ein nephroprotektiver Effekt von 

Endothelinantagonisten bei Kontrastmittelexposition nachgewiesen werden [77]. 

Diese Beobachtung legt nahe, dass eine erhöhte Endothelinausschüttung als 

Antwort auf die Kontrastmittelexposition der Niere erfolgt. Dadurch wird 

wiederum die renale Hämodynamik ungünstig beeinflusst. In unserer Studie 

- 54 -

- 55 - 


wurden in beiden Gruppen erhöhte Endothelinspiegel festgestellt, das Ergebnis 

konnte jedoch aus weiter oben genannten Gründen nicht statistisch 

ausgewertet werden. 

4.3.4 NAG (N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase) 

NAG dient als sensitiver, aber nicht spezifischer Marker für Schäden am 

Tubulussystem. In Studien hat sich gezeigt, dass die Ausscheidung von NAG 

durch alle gängigen Röntgenkontrastmittel in unterschiedlichem Ausmaß erhöht 

wird (von 17% bis 3000%). Dieser Effekt lässt sich größtenteils auf die 

Hyperosmolarität von Kontrastmitteln zurückführen. [20, 40]. 

Bei unseren Patienten konnte ein Anstieg der NAG-Exkretion im Urin 

beobachtet werden.

5 Zusammenfassung 

Die Kontrastmittelnephropathie stellt im klinischen Alltag aufgrund der 

zunehmenden Diagnostik ein immer wiederkehrendes Problem dar. Je nach 

Definition und untersuchtem Patientengut kann eine Inzidenz von bis zu 90% 

nachgewiesen werden, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit 

vorbestehender Nierenschädigung. Der Suche nach alternativen, 

nierenschonenden Kontrastmitteln kommt damit eine wichtige Bedeutung zu 

In der vorliegenden Studie sollten daher unter kontrollierten, randomisierten, 

einfach blinden Bedingungen ein konventionelles, jodhaltiges Kontrastmittel 

(Omnipaque® 350) und ein gadoliniumhaltiges Kontrastmittel (Magnevist® bzw. 

Gadovist®) im Hinblick auf die Nephrotoxizität im Einsatz bei Angiographien 

verglichen werden. 

Es wurden insgesamt 21 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 

(Serumkreatinin >2,0 mg/dl bzw. geschätzte Clearance

5 Zusammenfassung 

19 ± 11 ml/min/1,73m 2 (p0,05). 

In beiden Gruppen trat bei 5 Patienten ein akutes Nierenversagen auf, womit 

zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied besteht 

(p>0,05). Dabei war das akute kontrastmittelinduzierte Nierenversagen als 

Abfall der GFR um >50% innerhalb von 48 Stunden nach KM-Gabe definiert. 

Die eingesetzten Kontrastmittelmengen betrugen in der Gadoliniumgruppe 

47 ± 27 ml (0,57 ± 0,16 mmol/kgKG) und 45 ± 26 ml (0,58 ± 0,3 mmol/kgKG) in 

der Iohexolgruppe. Es konnte in beiden Gruppen kein statistisch signifikanter 

Zusammenhang zwischen applizierter Kontrastmittelmenge und Abfall der GFR 

festgestellt werden (p>0,05). 

Verschiedenen Studien zeigen, dass sich Gadolinium nicht für alle 

Untersuchungen eignet. Gerade in Gefäßen mit einem hohen Flow wird bei 

geringen Mengen kein ausreichender Kontrast erzielt. Es bleibt in diesen Fällen 

zu erwägen, ob nicht mit geringen Mengen eines jodhaltigen Kontrastmittels, 

die diagnostisch verwertbare Bilder liefern, ein besserer Schutz der Niere erzielt 

werden kann. 

In unserer Studie konnten wir keinen Vorteil von gadoliniumhaltigen 

Kontrastmitteln bezüglich der Nephrotoxizität im Einsatz bei Angiographien 

gegenüber konventionellen jodhaltigen Kontrastmitteln nachweisen. 

Aufgrund der geringen Fallzahl sind zur Verifizierung dieser Ergebnisse weitere 

Studien erforderlich. Es hat sich jedoch gezeigt, dass auch gadoliniumhaltige 

Kontrastmittel für niereninsuffiziente Patienten nicht ungefährlich sind und daher 

nicht bedenkenlos eingesetzt werden sollten. 

- 57 -

6 Anhang 

6.1 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 

ACE Angiotensin-Converting-Enzyme 

GFR Glomeruläre Filtrationsrate 

SD standard deviation (Standardabweichung) 

NaCl Natriumchlorid 

IL Interleukin 

TNF Tumornekrosefaktor 

ADH Antidiuretisches Hormon 

PAF Plättchen aktivierender Faktor 

ATP Adenosintriphosphat 

NO Stickstoffmonoxid 

EDTA ethylene diamine tetraacetic acid (Äthylendiamintetraessigsäure) 

KG Körpergewicht 

p.i. post infusionem 

KM Kontrastmittel 

L-DOPA Levodopa 

- 58 -

6 Anhang 

6.2 Dokumentationsbögen 

Patientendaten 

Name:_________________________ Geburtsdatum:_____________ 

Gewicht:______________________kg Größe:_________________cm 

Krea: 

Vorerkrankungen: 

Medikation: 

- 59 -

6.2 Dokumentationsbögen 

Iohexol-Clearance 

Name:_______________________________ Geb.-Datum:_______________ 

Gewicht (kg):_____________Größe (cm):__________ Krea:___________ 

Datum der Angiographie: 

KM:____________ Konz:______ Menge:______ ml Uhrzeit:___________ 








BE nach 150 min (2,5 h):________ Uhr 

195 min (3,25h):________ Uhr 

240 min (4h): __________ Uhr 

Clearance (Slope): _______________ ml /min /1,73m² 

Tag 2: 

Iohexol (Omnipaque) 350:__________ ml um _______Uhr 

BE nach 150 min (2,5 h):________ Uhr 

195 min (3,25h):________ Uhr 

240 min (4h): __________ Uhr 

Clearance (Slope):_______________ ml /min /1,73m² 

- 60 -

6 Anhang 

Laborwerte 

Name: 

Blut: Leukos _________________ 

Erys __________________ 

Hb __________________ 

Hk __________________ 

Thrombo________________ 

Quick __________________ 

INR __________________ 

PTT __________________ 

Na __________________ 

K __________________ 

Ca __________________ 

Phosphat ___________ 

Ges. Eiweiß ___________ 

Krea _________________ 

Harnstoff ____________ 

Harnsäure ____________ 

AP __________________ 

GPT __________________ 

GOT __________________ 

LDH __________________ 

γ-GT __________________ 

Lipase _________________ 

FT4 __________________ 

TSH __________________ 

Hormone: 

Angiotensin II ____________ 

Endothelin _____________ 

- 61 - 

Datum: 

Urin: Eiweiß _________________ 

Glucose ________________ 

Bilirubin ________________ 

ph __________________ 

Leukos _________________ 

Nitrit __________________ 

Aceton _________________ 

Hb ____________________ 

α1-Mikroglobulin __________ 

β2- Mikroglobulin _________ 

Sammelurin: 

Kreatinin ________________ 

Harnstoff ________________ 

Eiweiß _________________ 

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Teile dieser Arbeit wurden unter folgendem Titel veröffentlicht: 

Erley CM, Bader BD, Berger ED, Tuncel N, Winkler S; Tepe G, Risler 

T, Duda S. Gadolinium-based contrast media compared with iodinated 

media for digital subtraction angiography in azotemic patients. 

Nephrol Dial Transplant 2004; 19(10): 2526-31 

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8 Danksagung 

Diese Arbeit konnte nur mit der tatkräftigen Unterstützung und Hilfe etlicher 

Personen entstehen. Ihnen möchte ich auf diesem Weg sehr herzlich danken: 

-Frau Prof. Dr. C. M. Erley für die freundliche Überlassung des 

Promotionsthemas, die ausgezeichnete, engagierte Betreuung und 

Unterstützung und die anregenden Gespräche im Doktorandenkreis, 

-Frau Dr. B. Bader für eine in jeder Hinsicht hervorragende und sehr engagierte, 

motivierende Betreuung (auch nach dem Nachtdienst) und für die schnelle 

Durchsicht und Korrektur des Manuskripts, 

-Frau R. Pfau für die genaue Aufzeichnung der Daten während der 

Kontrastmitteluntersuchungen, 

-Herrn Dr. C. König für die Durchführung der Untersuchungen mit Gadolinium, 

-Herrn PD Dr. S. Duda für die Organisation innerhalb der Röntgenabteilung, 

-Frau J. Smykowski für die Unterstützung im Labor und die Bestimmung etlicher 

Labordaten, 

-Herrn C. Meisner für die Beratung bei der statistischen Auswertung, 

-Herrn S. Rossmann für die tatkräftige Hilfe bei Problemen mit dem Renalyzer 

zu jeder Tages- und Nachtzeit, 

-meinen Eltern, die mir das Studium ermöglicht haben, 

-meinem Freund Marc für die liebevolle Unterstützung. 

Mein besonderer Dank gilt den Patienten, die sich zur Teilnahme an der Studie 

bereit erklärt haben und etliche Blutabnahmen über sich ergehen ließen. 

Insbesondere möchte ich mich bei Nurdan Tuncel für die gute Zusammenarbeit 

und gegenseitige Unterstützung bedanken. 

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9 Lebenslauf 

Sabine Winkler 

geboren am: 14. Februar 1974 

in: Stuttgart 

Eltern: Hans-Dieter Winkler, geb. 04. 09 1940, Studiendirektor 

Christel Winkler, geb. Kraus, geb. 20. 04. 1942, Lehrerin 

Geschwister: Andreas Winkler, geb. 21. 03. 1972, Musiker 

Schulische Ausbildung 

1980 – 1984 Besuch der Pragschule Stuttgart 

1984 – 1993 Besuch des Gymnasiums Königin-Katharina-Stift 

27.05.1993 Abitur in Stuttgart 

Studium 

10/1994 Beginn des Studiums der Architektur an der Universität 

Stuttgart 

23.09.1996 Vordiplom in Stuttgart 

02 – 04/1998 Krankenpflegepraktikum am Robert-Bosch-Krankenhaus, 

Stuttgart 

04/1998 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der 

Eberhard-Karls-Universität, Tübingen 

27.03.2000 Ärztliche Vorprüfung 

17.09.2001 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 

04.04.2003 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 

07.05.2004 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 

ab 07/2004 Tätigkeit als Ärztin im Praktikum an der Universitätsklinik 

Carl-Gustav-Carus Dresden, Institut und Poliklinik für 

Radiologische Diagnostik, Prof. Dr. M. Laniado 

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Famulaturen 

08/1999 Orthopädische Klinik Paulinenhilfe, Prof. Dr. Aldinger, 

Dr. Marquardt, Stuttgart 

07 – 08/2000 Universitätsklinikum Tübingen, Abteilung Innere Medizin III, 

Prof. Dr. T. Risler 

02 – 03/2001 Radiologische Klinik der Universität Tübingen, 

Prof. Dr. C. Claussen 

09 – 10/2001 Gemeinschaftspraxis für Kinder-, Allgemein- und 

Unfallchirurgie, 

Dres. Frunder, Clausner, Rauscher, Kornblum, Tübingen 

08 – 09/2002 Rockhampton Base Hospital, Medical Section, 

Dr. Schoeman, Rockhampton, Queensland, Australien 

Praktisches Jahr Städtisches Krankenhaus Friedrichshafen 

04 – 08/2003 Institut für Radiologie und Nuklearmedizin, 

PD Dr. I. K. Tesdal 

08 – 10/2003 Innere Medizin, Abteilung Gastroenterologie, 

Prof. Dr. H. Lorenz-Meyer 

10 – 12/2003 Innere Medizin, Abteilung Kardiologie, PD Dr. D. Jäger 

12/2003 – 01/2004 Unfallchirurgie, PD Dr. E. Winter 

01 – 02/2004 Allgemeinchirurgie, PD Dr. P. Vogel 

Tätigkeiten während des Studiums 

09/1999 – 02/2000 Anatomisches Institut der Universität Tübingen 

Anatomieseminar für Erstsemester 

01-03, 09–12/2002 Fakultät f. Biologie der Universität Tübingen, 

Abt. f. Allgemeine Genetik, Prof. Dr. Hemleben 

Wissenschaftliche Hilfstätigkeit 

11/2001 – 12//2002 Radiologische Klinik der Universität Tübingen, 

Prof. Dr.C. Claussen 

Wissenschaftliche Hilfstätigkeit 

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(Gadovist®) mit dem jodhaltigen Kontrastmittel Iohexol - Universität ...

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