Das Gehirn ist reparaturfähig - Forschung Frankfurt - Goethe ...

<strong>Das</strong> <strong>Gehirn</strong> <strong>ist</strong> <strong>reparaturfähig</strong><br />

Stammzellen in der Neurologie<br />

Als die 1990er Jahre zur »Dekade<br />

des <strong>Gehirn</strong>s« ausgerufen<br />

wurden, war noch nicht abzusehen,<br />

dass in diesem Zeitraum eines der<br />

wichtigsten Dogmen der Neurobiologie<br />

aus den Angeln gehoben werden<br />

würde. Noch vor zehn Jahren<br />

galt es als undenkbar, dass das ausgewachsene<br />

(adulte) Nervensystem<br />

neue Nervenzellen (Neurone) produzieren<br />

kann. Als Grund wurde<br />

die geringe Reparaturfähigkeit des<br />

zentralen Nervensystems nach traumatischen<br />

Verletzungen, wie Verkehrsunfällen,<br />

aber auch bei neurodegenerativen<br />

Erkrankungen, die<br />

mit einem Verlust von Nervenzellen<br />

einhergehen, angeführt.<br />

Umso überraschender war die<br />

Feststellung, dass im adulten <strong>Gehirn</strong><br />

Regionen ex<strong>ist</strong>ieren, in denen täglich<br />

große Mengen Nervenzellen<br />

neu hergestellt werden. Diese Untersuchungen,<br />

ursprünglich an Nagern<br />

und Singvögeln durchgeführt,<br />

sind inzwischen auf Primaten und<br />

auf den Menschen ausgedehnt worden.<br />

Quintessenz <strong>ist</strong>, dass im adulten<br />

<strong>Gehirn</strong> in vielen unterschiedlichen<br />

Regionen undifferenzierte<br />

Stammzellen residieren, die das Potenzial<br />

besitzen, neue Nervenzellen<br />

zu generieren. Diese neugebildeten<br />

Nervenzellen können sich in vorhandene<br />

neuronale Netzwerke integrieren<br />

und funktionelle Kontakte<br />

mit ihren Nachbarzellen aufnehmen.<br />

Wandlungsfähige<br />

Stammzellen<br />

Während der Embryonalentwicklung<br />

wird das »Schicksal« von Zellen<br />

weitgehend festgelegt. Ein<br />

körpereigenes Programm entscheidet<br />

darüber, ob eine Zelle beispielsweise<br />

zu einer Leberzelle oder einer<br />

Nervenzelle heranreift. Ist diese<br />

Entscheidung gefallen, <strong>ist</strong> eine Umkehr<br />

normalerweise nicht mehr<br />

möglich. Ein einmal eingeschlagener<br />

Differenzierungsweg galt als<br />

irreversibel. Umso erstaunlicher<br />

sind Befunde verschiedener Arbeitsgruppen,<br />

die nahelegen, dass aus<br />

Knochenmark- und Muskelzellen<br />

<strong>Gehirn</strong>zellen heranreifen können.<br />

Auch der umgekehrte Weg scheint<br />

möglich zu sein. Dieses Phänomen<br />

wird als »Transdifferenzierung« be-<br />

Stammzellforschung<br />

Oben links: Neurale Stammzellen formen in der Gewebekultur kugelförmige Gebilde, so genannte Neurospheres.<br />

Hier sind drei Neurospheres zu erkennen. Oben rechts: Ein einzelnes Neurospere in stärkerer Vergrößerung.<br />

Unten links: Bestimmte Botenstoffe, so genannte Wachstumsfaktoren, führen zu Differenzierungsvorgängen<br />

in Neurospheres. In der Abbildung <strong>ist</strong> das Sprossen von Nervenzellen deutlich zu erkennen.<br />

Unten rechts: Innerhalb der Neurospheres entstehen aus den Stammzellen differenzierte Hirnzellen,<br />

wie Nervenzellen und Gliazellen, die durch unterschiedliche Farben dargestellt sind (grün = Nervenzellen,<br />

rot = Astrozyten, blau = Oligodendrozyten).<br />

zeichnet und deutet auf eine unerwartete<br />

Plastizität verschiedener<br />

Stammzellpopulationen hin (siehe<br />

»Stammzellen bilden Nervenzellen«,<br />

Seite 56).<br />

Dies könnte beispielsweise bedeuten,<br />

dass zugrunde gegangene<br />

Nervenzellen im adulten <strong>Gehirn</strong><br />

durch im Knochenmark residierende<br />

Vorläuferzellen, die in das <strong>Gehirn</strong><br />

wandern und dort ausdifferenzieren,<br />

ersetzt werden. Damit schien<br />

zunächst ein weiteres Dogma der<br />

Zellbiologie erschüttert worden zu<br />

sein. Jüngste Befunde ziehen diese<br />

Beobachtungen allerdings wieder in<br />

Zweifel. Zukünftige Experimente<br />

werden klären müssen, inwieweit<br />

bereits ausgereifte Zellen tatsächlich<br />

auf verschiedene Differenzierungswege<br />

zurückgreifen können.<br />

Die Ex<strong>ist</strong>enz von Stammzellen<br />

im <strong>Gehirn</strong> und anderen Organen<br />

sowie das Phänomen der Transdifferenzierung<br />

führt naturgemäß zur<br />

Frage der therapeutischen Anwendbarkeit,<br />

oder anders formuliert:<br />

»Können <strong>Gehirn</strong>erkrankungen<br />

durch eine Stammzelltherapie geheilt<br />

werden?« In diesem Zusammenhang<br />

wird oft die Kritik geäußert,<br />

dass der körpereigene (endogene)<br />

Reparaturmechanismus im<br />

Nervensystem offenbar wenig effizient<br />

sei, sonst müssten neurodegenerative<br />

Erkrankungen wie die Alz-<br />

<strong>Forschung</strong> <strong>Frankfurt</strong> 3/2002 55

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56<br />

Stammzellen bilden Nervenzellen<br />

Eine sternförmige<br />

Gliazelle (Astrozyt)<br />

aus dem menschlichen<br />

<strong>Gehirn</strong>.<br />

Man nimmt an,<br />

das Astrozyten<br />

maßgeblich an der<br />

Bildung neuer<br />

Nervenzellen beteiligt<br />

sind.<br />

<strong>Forschung</strong> aktuell<br />

heimer’sche Erkrankung oder die<br />

Parkinson’sche Erkrankung (siehe<br />

»Können Stammzellen Parkinson-<br />

Kranke heilen«, Seite 57) wesentlich<br />

seltener vorkommen. Auf diesen<br />

Einwand gibt es keine schlüssige<br />

Antwort, allerdings <strong>ist</strong> auch nicht<br />

bekannt, ob die Alzheimer’sche Erkrankung<br />

nicht wesentlich häufiger<br />

wäre oder die Patienten in jüngerem<br />

Alter erkranken würden, wenn<br />

keine endogenen Reparaturmechanismen<br />

durch Stammzellen vorhanden<br />

wären. Einige Wissenschaftler<br />

Große sternförmige Hirnzellen<br />

(Astrozyten) können Stammzellen<br />

des <strong>Gehirn</strong>s dazu bringen, neue<br />

Nervenzellen zu bilden. Dies zeigten<br />

Fred Gage und seine Mitarbeiter<br />

vom amerikanischen Salk-Institut<br />

in La Jolla in Kalifornien. Sie<br />

ließen adulte Stammzellen gemeinsam<br />

mit anderen <strong>Gehirn</strong>zellen<br />

in Zellkulturen wachsen und<br />

stellten dabei fest, dass nur Astrozyten<br />

die Stammzellen zur Neubildung<br />

von Neuronen anregen<br />

konnten. Diese Fähigkeit war auf<br />

Astrozyten aus dem Hippocampus<br />

beschränkt, einer Hirnregion, die<br />

eng mit der Gedächtnisle<strong>ist</strong>ung<br />

und Emotionen verknüpft <strong>ist</strong>.<br />

Astrozyten aus dem Rückenmark<br />

stimulierten die Neubildung dagegen<br />

nicht. Darüber hinaus war<br />

zweifeln die endogene Reparaturfähigkeit<br />

des <strong>Gehirn</strong>s an. Deshalb<br />

transplantieren sie Zellen in das <strong>Gehirn</strong>,<br />

um <strong>Gehirn</strong>erkrankungen zu<br />

heilen. Wegen ihrer hohen Teilungsfähigkeit<br />

außerhalb des Organismus<br />

(in vitro) und ihrer Fähigkeit,<br />

viele unterschiedliche Zelltypen<br />

bilden zu können (Pluripotenz),<br />

favorisieren diese Wissenschaftler<br />

hierfür den Gebrauch von menschlichen<br />

embryonalen Stammzellen.<br />

In den zum Teil hitzig geführten<br />

Diskussionen über den Import<br />

diese so genannte Neurogenese<br />

besonders stark ausgeprägt bei<br />

Astrozyten aus dem <strong>Gehirn</strong> neugeborener<br />

Ratten und ließ mit zunehmenden<br />

Alter – wie beim<br />

Menschen – nach. Diese Ergebnisse<br />

nähren die Hoffnung, dass<br />

»neurogene« Astrozyten in der<br />

Nähe von Stammzellen Schäden<br />

nach einem Schlaganfall oder neurogenerativen<br />

Erkrankungen wie<br />

Alzheimer oder Parkinson mildern<br />

könnten.<br />

Astrozyten sind Bestandteil des<br />

Hüll- und Stützgewebes des <strong>Gehirn</strong>s<br />

und waren bisher als reines<br />

»Füllmaterial« angesehen worden.<br />

Inzwischen mehren sich die<br />

Hinweise, dass sie umfangreiche<br />

regulatorische Aufgaben wahrnehmen.<br />

menschlicher embryonaler Stammzellen<br />

wurde aber oft unterschlagen,<br />

dass auch diese Zellen – ganz<br />

abgesehen von den ethischen Bedenken,<br />

die mit ihrer Nutzung verbunden<br />

sind – erhebliche Nachteile<br />

aufweisen: Der Vorteil ihrer hohen<br />

Teilungsfähigkeit und Pluripotenz<br />

muss mit dem Nachteil »erkauft«<br />

werden, dass aus den transplantierten<br />

Zellen bösartige Tumoren heranreifen<br />

können. Undifferenzierte<br />

Zellen können auf eine Vielzahl von<br />

genetischen Programmen zugreifen;<br />

unter anderem auf solche, die die<br />

Tumorbildung fördern. Erst die genaue<br />

Kenntnis dieser Programme<br />

wird es ermöglichen, die Tumorbildung<br />

bei Stammzellen mehr oder<br />

weniger sicher zu verhindern.<br />

Unsere eigene Arbeitsgruppe am<br />

Neurologischen Institut in <strong>Frankfurt</strong><br />

am Main beschäftigt sich mit den<br />

Mechanismen, die die Aktivität von<br />

Stammzellen im adulten <strong>Gehirn</strong> regulieren.<br />

An Nagern konnte von<br />

anderen Arbeitsgruppen gezeigt<br />

werden, dass beispielsweise physische<br />

Aktivität, eine abwechslungsreiche<br />

Umgebung, aber auch ein<br />

Sauerstoffmangel im <strong>Gehirn</strong> die<br />

dort vorhandenen Stammzellen dazu<br />

anregen können, neue Nervenzellen<br />

zu bilden. Wir untersuchen<br />

derzeit, ob ein Protein, dessen Produktion<br />

sauerstoffabhängig <strong>ist</strong>, für<br />

diesen Prozess verantwortlich <strong>ist</strong>.<br />

Weiterhin gehen wir der Frage<br />

nach, ob nach einer erfolgten Läsion<br />

im <strong>Gehirn</strong> tatsächlich Zellen, die aus<br />

dem Knochenmark stammen, Reparaturaufgaben<br />

wahrnehmen.<br />

Diese <strong>Forschung</strong>sprojekte werden<br />

durch die Deutsche <strong>Forschung</strong>sgemeinschaft<br />

innerhalb des nationalen<br />

Schwerpunktprogramms 1109<br />

»Embryonale und gewebespezifische<br />

Stammzellen« gefördert. Zusammen<br />

mit Mitteln der Ludwig-<br />

Edinger-Stiftung stehen dafür in<br />

den nächsten fünf Jahren 1,5 Millionen<br />

Euro bereit.<br />

Keine leeren<br />

Heilsversprechungen<br />

Die Erforschung der körpereigenen<br />

Reparaturfähigkeit des <strong>Gehirn</strong>s<br />

durch endogene adulte Stammzellen<br />

– unabhängig davon, ob sie aus<br />

dem <strong>Gehirn</strong> selbst oder dem Knochenmark<br />

stammen – wird eine der<br />

wichtigsten Zukunftsaufgaben der<br />

modernen Neurowissenschaften<br />

darstellen. Allerdings sind noch viele<br />

Arbeiten in der Grundlagenfor-<br />

<strong>Forschung</strong> <strong>Frankfurt</strong> 3/2002

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schung zu le<strong>ist</strong>en, bevor an eine<br />

Anwendung in der Therapie von<br />

Patienten mit Erkrankungen des<br />

Nervensystems gedacht werden<br />

sollte. <strong>Das</strong> mögliche Spektrum einer<br />

therapeutischen Anwendbarkeit <strong>ist</strong><br />

groß: Neben neurodegenerativen<br />

Bei kaum einer anderen Krankheit<br />

setzen Forscher und Patienten<br />

so viel Hoffnung in eine Therapie<br />

mit Stammzellen wie bei der Parkinson’schen<br />

Krankheit. An dieser<br />

auch als Schüttellähmung bekannten<br />

Erkrankung des zentralen<br />

Nervensystems leiden in Deutschland<br />

rund 250 000 Menschen. Sie<br />

<strong>ist</strong> bis heute unheilbar, aber nicht<br />

akut lebensbedrohlich. Die Symptome,<br />

darunter Muskelstarre, eine<br />

gebeugte Haltung und unkontrolliertes<br />

Zittern, können medikamentös<br />

behandelt werden. Die<br />

biochemische Ursache der Schüttellähmung<br />

<strong>ist</strong> bekannt: Nach dem<br />

Tod einer bestimmten Gruppe von<br />

Zellen im Mittelhirn fehlt der Nervenbotenstoff<br />

Dopamin. Dadurch<br />

wird die Signalübertragung zwischen<br />

den Nervenzellen gestört.<br />

Die Folge sind unkontrolliert zitternde<br />

und verkrampfte Muskeln.<br />

Mit Hilfe der Stammzelltherapie<br />

könnten neue Zellen in das abgestorbene<br />

Hirnareal gebracht werden,<br />

so der therapeutische Ansatz,<br />

und dort die Aufgabe der zerstörten<br />

Zellen übernehmen, die Dopaminsynthese.<br />

Ob dies funktioniert,<br />

<strong>ist</strong> jedoch noch völlig ungewiss.<br />

Entsprechende Versuche an<br />

Ratten, die Parkinson-Symptome<br />

zeigen, waren vielversprechend:<br />

Den Tieren wurden embryonale<br />

Stammzellen aus Mäusen ins <strong>Gehirn</strong><br />

gespritzt. Die Zellen siedelten<br />

Erkrankungen, die mit einem Verlust<br />

von Nervenzellen einhergehen,<br />

<strong>ist</strong> die Behandlung von Schlaganfall-Patienten,Schädel-Hirn-Verletzten<br />

und Patienten mit Hirntumoren<br />

denkbar. Umso wichtiger <strong>ist</strong><br />

es, keine leeren Heilsversprechun-<br />

Können Stammzellen Parkinson-Kranke heilen?<br />

An der Parkinson’schen Krankheit leiden auch zahlreiche Prominente: Zu ihnen<br />

gehören der frühere Boxweltme<strong>ist</strong>er Muhammed Ali und Papst Johannes Paul II.<br />

sich an, teilten sich und produzierten<br />

Dopamin, wodurch sich die<br />

Hirnfunktion und das Verhalten<br />

der Ratten messbar verbesserte.<br />

Diese Ergebnisse zeigen aber nur,<br />

dass das Verfahren prinzipiell<br />

funktioniert, denn bei rund einem<br />

Viertel der Ratten wuchsen die<br />

Zellen nicht an, bei weiteren 20<br />

Prozent bildeten sich tödliche<br />

krebsähnliche Zellklumpen. Auf<br />

die Schlüsselfrage: »Wie können<br />

embryonale Stammzellen so gelenkt<br />

werden, dass sie nützliches<br />

Gewebe schaffen, ohne unkontrolliert<br />

zu wuchern?« gibt es bisher<br />

keine Antwort.<br />

Eine andere Möglichkeit wäre<br />

es, Dopamin bildende Zellen aus<br />

abgetriebenen menschlichen Feten<br />

zur Therapie zu verwenden.<br />

Dies <strong>ist</strong> in Ländern wie Mexiko<br />

und den USA seit Ende der 1980er<br />

Jahre bereits klinische Praxis, birgt<br />

aber verschiedene Probleme: Zum<br />

einen <strong>ist</strong> es schwierig, die Zellen<br />

zu isolieren – der Embryo <strong>ist</strong> acht<br />

Wochen nach der Befruchtung<br />

nur wenige Zentimeter groß –,<br />

zum anderen sterben 90 bis 95<br />

Prozent der Zellen nach der Transplantation<br />

ab. Hier könnten embryonale<br />

Stammzellen des Menschen<br />

Abhilfe le<strong>ist</strong>en, vorausgesetzt,<br />

diese Zellen lassen sich in<br />

Dopamin bildende Zellen umwandeln<br />

und in der Zellkultur vermehren.<br />

Stammzellforschung<br />

gen zu wecken. Bei neu angedachten<br />

Therapiekonzepten wie der<br />

Stammzelltherapie vergehen bis zu<br />

einer erfolgreichen Therapie von<br />

Patienten häufig Jahre oder Jahrzehnte.<br />

In vielen Fällen erfüllen die<br />

Therapieergebnisse die hochgesteckten<br />

Erwartungen nicht. Die<br />

Geschichte sowohl der Krebstherapie<br />

als auch der Gentherapie sind<br />

hier sehr lehrreich. Die Zukunft wird<br />

zeigen, inwieweit Stammzellen zur<br />

Behandlung menschlicher Erkrankungen<br />

tatsächlich geeignet sind. ◆<br />

Der Autor<br />

Prof. Dr. Karlheinz Plate, 43, <strong>ist</strong> seit September<br />

2001 Direktor des Neurologischen<br />

Instituts (Edinger-Institut)<br />

am Universitätsklinikum<br />

der Johann<br />

Wolfgang <strong>Goethe</strong>-Universität<br />

sowie Geschäftsführer<br />

der Ludwig-Edinger-Stiftung.<br />

Plate, der von 1999<br />

bis 2001 als Leiter<br />

der Neuropathologie<br />

an der Erlanger Universität tätig war, <strong>ist</strong><br />

ein erfahrener Spezial<strong>ist</strong> in der Hirntumordiagnostik<br />

und auf dem Gebiet der<br />

stereotaktischen Hirnbiopsie. Der gebürtige<br />

Hesse, geboren in Ostheim bei Hanau,<br />

studierte von 1978 bis 1986 Medizin<br />

in Bochum, Marburg und Glasgow. Danach<br />

bildete er sich weiter zum Facharzt<br />

für Neuropathologie an den Universitätskliniken<br />

in Marburg und Zürich sowie am<br />

Max-Planck-Institut für Neurobiologie in<br />

Martinsried. Nach Auslandsaufenthalten<br />

in London, Southampton und San Francisco<br />

war er von 1995 bis 1999 leitender<br />

Oberarzt am Neurozentrum der Universitätsklinik<br />

Freiburg im Breisgau. Plate <strong>ist</strong><br />

Mitglied verschiedener Fachgesellschaften,<br />

Mitglied und Autor der Weltgesundheitsorganisation<br />

WHO zur Klassifizierung<br />

von Tumoren des zentralen und peripheren<br />

Nervensystems, Verbundskoordinator<br />

des Projektes »Angiogene Therapie« des<br />

Bundesmin<strong>ist</strong>eriums für Bildung und <strong>Forschung</strong><br />

sowie Projektleiter der Deutschen<br />

Krebshilfe. 1994 wurde er mit dem <strong>Forschung</strong>spreis<br />

der Hessischen Krebsgesellschaft<br />

und dem Adam-Preis der <strong>Goethe</strong>-<br />

Universität ausgezeichnet. Die wissenschaftlichen<br />

Arbeiten des Autors werden<br />

unterstützt durch die Schwerpunktprogramme<br />

1069 »Angiogenese: Molekulare<br />

Mechanismen und funktionelle Interaktionen«<br />

und 1109 »Embryonale und gewebespezifische<br />

Stammzellen: Regenerative<br />

Zellsysteme für einen Zell- und Gewebeersatz«<br />

der Deutschen <strong>Forschung</strong>sgemeinschaft,<br />

den Förderschwerpunkt<br />

»Therapie mit molekulargenetischen Methoden«<br />

des Bundesmin<strong>ist</strong>eriums für Bildung<br />

und <strong>Forschung</strong> sowie die Ludwig-<br />

Edinger-Stiftung, die Sturge-Weber-Foundation<br />

und die Deutsche Krebshilfe.<br />

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